一种缓释递药系统技术方案

本发明专利技术涉及一种药物组合物，包含液体油，至少一种如下式I所示的化合物，至少一种药学上的活性成分。所述药物组合物可用于缓释制剂系统，使得药物在常温下呈现半固体或溶液形态，半固体制剂在给药部位可直接作为药物储库，而液体制剂在给药部位与体液接触后，发生相变形成药物储库，同时改善了用药安全性及耐受性。受性。受性。受性。

【技术实现步骤摘要】
一种缓释递药系统


[0001]本专利技术属于缓释药物制剂领域，具体涉及一种缓释递药系统组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]可注射用缓释制剂是目前药物制剂的研究热点之一，其旨在提供一种药物贮库，可用于皮下注射、肌内注射、肌肉注射、局部注射等给药方式。其中，局部注射是指在局部给药，如在脊椎腔、关节腔、伤口、眼内等部位注射，药物缓慢释放后可在局部发挥作用的给药方式。
[0003]可注射用缓释制剂具有多种优势，例如：该制剂可以直接注入期望给药部位缓慢释药，降低系统毒性，增加治疗效果；其次，该制剂还可以减少给药次数，提高患者顺应性；此外，该制剂还可显著降低治疗费用。但是，此类制剂同样存在一些缺点，例如：由于药物在较长时间内释放，且用药后通常不能撤回，因此需要具有良好的制剂稳定性。并且，需要关注缓释制剂是否会引起突释效应，或者在注射部位产生弥散、毒性等其他不利影响。
[0004]近年来，可注射用缓释技术的研究主要以聚合物和脂质为基质的缓释载体为主，聚合物主要为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚原酸酯(POE)等。脂质主要为脂质复合物和脂质体，目前已批准上市多种以聚合物和脂质为基质的长效制剂。例如，专利文献US200303156A1提供了一种缓释微球组合物及其制备方法，所述组合物包含聚合物PLGA、活性物质利培酮或9-羟基利培酮及其他赋形剂。2003年FDA批准了Janssen Pharmaceuticals开发的一种以PLGA为缓释载体的利培酮长效微球，商品名为RISPERDAL该缓释微球可提供14天持续释放。Heron Therapeutics Inc在专利文献CN106535886A中公开了以聚原酸酯为缓释载体，含有酰胺类局麻药，烯醇类非甾体抗炎药和聚原酸酯的组合物及其制备方法。PACIRA开发了一种长效布比卡因多囊脂质体混悬注射液，商品名为用于治疗术后疼痛及神经阻滞，镇痛效果可持续24小时。该脂质体中主要含有二芥酰基卵磷脂(DEPC)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)两种合成磷脂，将布比卡因包裹在多囊脂质体中能起到缓释作用。但是，多囊脂质体制备工艺复杂，且对储藏条件要求高。Camurus开发了一种长效液晶递药体系，在专利文献CN104661648A中公开了一种贮库前体制剂，包括控释基质，至少一种含氧有机溶剂，至少12wt％的选自丁丙诺啡和其盐的至少一种活性剂。目前欧盟已批准了基于液晶体系的丁丙诺啡长效制剂，商品名为
[0005]已有研究将油缓释体系用于可注射用缓释制剂，但是，油缓释体系可能具有突释现象，存在安全性隐患，此外其释放较快，无法满足一些药物的释放需求。
[0006]油凝胶是一种热可逆的黏弹性半固体状物质，它由亲脂性液体(主要为液体油)与少量凝胶因子组成。凝胶因子主要包括饱和烃、生物蜡、高分子量的乙基纤维素、脂肪酸和脂肪醇、甾醇、脂肪酸甘油酯、山梨醇脂肪酸酯、丙氨酸衍生物等。这些凝胶因子具有对温度敏感的特性，高温时凝胶因子通常为溶胶状态，随着环境温度的降低，凝胶因子可以通过自
组装或者结晶的方式捕集液体油形成三维网络结构，阻止亲脂性液体的流动，从而使整个体系凝胶固态化。与水凝胶相比，油凝胶具有独特的优势，如制备简单，可操作性强；可以包载不同类型的药物；随着油凝胶在体内降解可实现药物缓慢释放，延长释药周期。因此油凝胶作为一种新型的药物载体近年来逐渐被应用于缓释递药领域。
[0007]Vinay K等以芝麻油和山梨醇单硬脂酸酯为药物载体制备了含有甲硝哒唑的油凝胶(oleogel)体系，以用于局部给药。然而油凝胶也存在以下问题，首先油凝胶为半固体制剂，粘度较大，注射较为困难，不利于临床给药，其次大部分凝胶因子可能存在安全性问题，尚未看到用于注射途径的油凝胶制剂。
[0008]并且，目前使用的含有非水溶剂的制剂还容易在注射部位引发疼痛和刺激，使得此类制剂的应用受到限制。
[0009]因此，亟需开发一种适于药用，稳定性、安全性、耐受性和/或缓释性能得到改善的缓释制剂系统。

技术实现思路

[0010]为改善现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种药物组合物，包含：
[0011]a.液体油；
[0012]b.至少一种如下式I所示的化合物：
[0013][0014]其中，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自烷基；
[0015]L选自亚烷基；
[0016]c.至少一种药学上的活性成分；
[0017]根据本专利技术的实施方案，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自C
1-40
烷基。
[0018]根据本专利技术的实施方案，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自C
10-30
烷基，例如C
13-21
烷基。
[0019]根据本专利技术的实施方案，R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自C
1-10
烷基，例如C
1-6
烷基。
[0020]根据本专利技术的实施方案，L选自C
1-10
亚烷基，例如C
1-6
亚烷基。
[0021]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还包含d.至少一种药学上可接受的溶剂。
[0022]根据本专利技术的实施方案，所述组合物可以进一步包含药学上可接受的释放调节剂和/或凝胶因子。
[0023]根据本专利技术的实施方案，所述液体油选自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄榄油、红花油、棉籽油、花生油、鱼油、茶油、杏仁油、巴巴苏油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、卡诺拉油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、中链甘油三酯、二油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种组合。
[0024]根据本专利技术的实施方案，式I所示的化合物选自磷脂酰胆碱类化合物，例如选自HSPC(氢化大豆磷脂)、DMPC(二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱)、DPPC(二棕榈酰基磷脂酰胆碱)、DSPC(二硬脂酰基磷脂酰胆碱)、DLPC(二月桂酰磷脂酰胆碱)中的一种或多种的组合。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述至少一种药学活性成分不限于治疗类型，并可为抗炎药、局麻药、镇痛药、抗精神失常药、抗焦虑药、镇静催眠药、抗抑郁药、抗高血压药、类固醇激素、抗癫痫药、杀菌剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、中枢神经兴奋药、抗精神病药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗甲状腺药、解毒药、止吐药、降糖药、抗结核病药、抗艾滋病药、抗乙肝药、抗肿瘤药、抗排斥药及其混合物。
[0026]根据本专利技术的实施方案，合适的药学活性成分可选自下述化合物中的一种或多种的组合：阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，吲哚美辛，舒林酸，双氯芬酸，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，氟比洛芬酯、洛索洛芬，萘丁美酮，酮咯酸，保泰松，丁苯羟酸，非诺洛芬，塞来昔布，罗非昔布，Polmacoxib，尼美舒利，美洛昔康，氯诺昔康，吡罗昔康，依托度酸，伐地考昔，帕瑞昔布，艾瑞昔布，卢米昔布。布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，甲哌卡因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含：a.液体油；b.至少一种如下式I所示的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自烷基；L选自亚烷基；c.至少一种药学上的活性成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包含d.至少一种药学上可接受的溶剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自C
1-40
烷基。4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述液体油选自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄榄油、红花油、棉籽油、花生油、鱼油、茶油、杏仁油、巴巴苏油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、卡诺拉油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、中链甘油三酯、二油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种组合；所述式I所示的化合物选自磷脂酰胆碱类化合物，例如选自HSPC(氢化大豆磷脂)、DLPC(二月桂酰基磷脂酰胆碱)、DMPC(二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱)、DPPC(二棕榈酰基磷脂酰胆碱)、DSPC(二硬脂酰基磷脂酰胆碱)中的一种或多种的组合；所述至少一种药学活性成分可为抗炎药、局麻药、镇痛药、抗精神失常药、抗焦虑药、镇静催眠药、抗抑郁药、抗高血压药、类固醇激素、抗癫痫药、杀菌剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、中枢神经兴奋药、抗精神病药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗甲状腺药、解毒药、止吐药、降糖药、抗结核病药、抗艾滋病药、抗乙肝药、抗肿瘤药、抗排斥药及其混合物，所述组合物可以进一步包含药学上可接受的释放调节剂和/或凝胶因子；优选的，所述药学上可接受的释放调节剂选自不饱和磷脂、其他表面活性剂中的一种或多种组合，所述不饱和磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂、二芥酰基卵磷脂、二油酸酰基卵磷脂等，所述药学上可接受的凝胶因子选自甾醇，脂肪酸甘油酯、脂肪酸和脂肪醇中的一种或多种组合。5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还可以进一步包括表面活性剂，所述表面活性剂用于调节缓释递药系统的亲水性，以便达到期望的药物释放速度；优选的，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂；更优选的，所述表面活性剂包括硬脂酸聚烃氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯；所述组合物还可以进一步包括一种或多种抗氧化剂；优选的，所述抗氧化剂选自维生素C(抗坏血酸)，半胱氨酸或其盐酸盐，维生素E(生育酚)，抗坏血酸棕榈酸酯，谷胱甘肽，α硫辛酸、硫代甘油。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王青松，武曲，邹丽敏，
申请(专利权)人：南京清普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：