水凝胶的释放动力学的调节制造技术

本公开涉及用于调节设置在水凝胶中的生物制品的释放特性的方法。可以用于所述调节的参数包含亲核基团与亲电子基团的摩尔比、第一前体中的所述亲核基团的数量、第二前体中的所述亲电子基团的数量、所述第一前体的分子量、所述第二前体的分子量、所述生物制品和赋形剂与所述水凝胶的重量比、所述生物制品在固态调配物中的重量百分比以及所述水凝胶的表面积/体积比。本文所述的方法允许形成具有适合于不同治疗性应用的不同释放特性的水凝胶。同治疗性应用的不同释放特性的水凝胶。同治疗性应用的不同释放特性的水凝胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水凝胶的释放动力学的调节
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年7月9日提交的美国临时申请第62/695,472号的优先权权益，其内容通过引用整体由此并入。


[0003]本专利技术涉及装载有生物制品的水凝胶以及调节水凝胶的释放动力学的方法。

技术介绍

[0004]治疗剂需要有效的递送手段。药物递送涉及施用药物化合物以在人或动物中实现治疗效果。随时间推移而提供试剂释放的递送机制很有用。药物递送技术可以帮助改变药物释放特性、吸收、分配或药物消除，以有利于增加产品功效和安全性并改善患者便利性和依从性。

技术实现思路

[0005]本公开的一个方面涉及一种生产针对其中设置的生物制品具有期望的释放特性的水凝胶的方法，其中所述生物制品在被设置在所述水凝胶中之前处于固态调配物中，所述方法包括：(i)预先确定以下参数中的至少一个：(a)第一前体中的亲核基团的数量；(b)第二前体中的亲电子基团的数量；(c)所述第一前体的分子量；(d)所述第二前体的分子量；(e)所述生物制品和赋形剂与所述水凝胶的重量比；(f)所述生物制品在所述固态调配物中的重量百分比；和(g)所述水凝胶的表面积/体积比；(ii)单独或与未预先确定的上述参数中的任何一个或多个相组合地确定所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比，直到实现所期望的释放特性；和(iii)在无水条件下以所确定的摩尔比在所述固态调配物周围交联所述第一前体和所述第二前体。
[0006]在一些实施例中，所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比大于1。
[0007]在一些实施例中，所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比小于1。
[0008]在一些实施例中，所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比在约1.1到约2的范围内。
[0009]在一些实施例中，所述生物制品是重组蛋白，例如抗体和Trap蛋白(具有诱骗受体结构域的融合蛋白)。
[0010]在一些实施例中，所述亲电子基团包括琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺酯、n
‑
羟基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酸酯、硝基苯基碳酸酯、醛、乙烯基砜、叠氮化物、酰肼、异氰酸酯、二异氰酸酯、甲苯磺酰基、三氟乙烷磺酰基或羰二咪唑。
[0011]在一些实施例中，所述亲核基团包括伯胺或伯硫醇。
[0012]在一些实施例中，所述第一前体中的所述亲核基团的数量在约2到约10的范围内，例如4或8。
[0013]在一些实施例中，所述第二前体中的所述亲电子基团的数量在约2到约10的范围
内，例如4或8。
[0014]在一些实施例中，所述第一前体包括(氨基丙基)
m
聚氧乙烯，其中m在约2到约10的范围内。
[0015]在一些实施例中，所述第一前体的分子量在约1kDa到约100kDa的范围内。
[0016]在一些实施例中，所述第二前体包括(琥珀酰亚胺基氧戊二酰基)
n
聚氧乙烯，其中n在约2到约10的范围内。
[0017]在一些实施例中，所述第二前体的分子量在约1kDa到约100kDa的范围内。
[0018]在一些实施例中，所述生物制品与所述水凝胶的重量比在约10％到约90％之间。在一些实施例中，所述生物制品在所述固态调配物中的重量百分比在约30％到约95％之间。
[0019]在一些实施例中，所述方法进一步包括通过喷雾干燥、研磨、结晶、沉淀、喷雾冷冻、超临界流体干燥、电喷雾或微模板化来生产所述固态调配物。
[0020]在一些实施例中，所述生产所述固态调配物的方法是喷雾干燥。
[0021]在一些实施例中，所述固态调配物包括直径≤20μm的颗粒。
[0022]在一些实施例中，对于至少90％生物制品释放，所期望的释放特性包括约两个月到六个月的释放期。
[0023]在一些实施例中，对于至少90％生物制品释放，所期望的释放特性包括约一周到两个月的释放期。
[0024]在一些实施例中，所期望的释放特性表现出在至少一周内的近线性释放。
[0025]在一些实施例中，所期望的释放特性包括延迟释放部分、S形、线性部分、近线性部分、对数部分、指数部分或其组合。
[0026]在一些实施例中，所述交联在无水且疏水的有机溶剂的存在下进行。
[0027]在一些实施例中，所述有机溶剂是亚甲基氯、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、氯仿或其组合。
[0028]在一些实施例中，所述确定步骤是利用预测模型进行的。
[0029]在一些实施例中，所述摩尔比对所述预测模型中的释放特性具有连续影响。在一些实施例中，当所述摩尔比大于1(例如，在约1.3到约1.8的范围内)时，可以以每摩尔比变化约
‑
41天的速率调节所述释放特性中的所述释放期。在一些实施例中，当所述摩尔比小于1(例如，在约0.77到约0.56的范围内)时，可以以每摩尔比变化约103天的速率调节所述释放特性中的所述释放期。
[0030]在一些实施例中，所述第一和第二前体的分子量对所述预测模型中的释放特性具有非连续影响。
[0031]另一方面，本公开涉及一种生产其中设置有生物制品的水凝胶的方法，其中所述生物制品在被设置在所述水凝胶中之前处于固态调配物中，并且其中所述水凝胶的特征在于对于至少90％生物制品释放，期望的释放期为约一周到约六个月，所述方法包括：(i)选择包括两个或更多个亲核基团的第一前体，其中所述第一前体的分子量在约1kDa到约100kDa的范围内；(ii)选择包括两个或更多个亲电子基团的第二前体，其中所述第二前体的分子量在约1kDa到约100kDa的范围内；(iii)单独或相组合地确定以下参数中的至少一个，直到实现所期望的释放期：(a)所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比；(b)所述生物
制品和赋形剂与所述水凝胶的重量比；(c)所述生物制品在所述固态调配物中的重量百分比；和(d)所述水凝胶的表面积/体积比；和(iv)在无水条件下以所确定的摩尔比在所述固态调配物周围交联所述第一前体和所述第二前体。
[0032]在一些实施例中，所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比大于1。
[0033]在一些实施例中，所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比小于1。
[0034]在一些实施例中，所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比在约1.1到约2的范围内。
[0035]在一些实施例中，所述生物制品是重组蛋白，例如抗体和Trap蛋白。
[0036]在一些实施例中，所述亲电子基团包括琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺酯、n
‑
羟基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酸酯、硝基苯基碳酸酯、醛、乙烯基砜、叠氮化物、酰肼、异氰酸酯、二异氰酸酯、甲苯磺酰基、三氟乙烷磺酰基或羰二咪唑。
[0037]在一些实施例中，所述亲核基团包括伯胺或伯硫醇。
[0038]在一些实施例中，所述第一前体包括约2到约10个亲核基团，例如4或8个亲核基团。
[0039]在一些实施例中，所述第二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生产针对其中设置的生物制品具有期望的释放特性的水凝胶的方法，其中所述生物制品在被设置在所述水凝胶中之前处于固态调配物中，所述方法包括：预先确定以下参数中的至少一个：(a)第一前体中的亲核基团的数量；(b)第二前体中的亲电子基团的数量；(c)所述第一前体的分子量；(d)所述第二前体的分子量；(e)所述生物制品和赋形剂与所述水凝胶的重量比；(f)所述生物制品在所述固态调配物中的重量百分比；和(g)所述水凝胶的表面积/体积比；单独或与未预先确定的上述参数中的任何一个或多个相组合地确定所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比，直到实现所期望的释放特性；和在无水条件下以所确定的摩尔比在所述固态调配物周围交联所述第一前体和所述第二前体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比大于1。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比小于1。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲核基团与所述亲电子基团的摩尔比在约1.1到约2的范围内。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物制品是重组蛋白。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述重组蛋白是抗体或Trap蛋白(具有诱骗受体结构域的融合蛋白)。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲核基团包括伯胺或伯硫醇。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲电子基团包括琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺酯、n
‑
羟基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酸酯、硝基苯基碳酸酯、醛、乙烯基砜、叠氮化物、酰肼、异氰酸酯、二异氰酸酯、甲苯磺酰基、三氟乙烷磺酰基或羰二咪唑。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一前体中的所述亲核基团的数量在约2到约10的范围内。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一前体中的所述亲核基团的数量为4或8。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二前体中的所述亲电子基团的数量在约2到约10的范围内。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二前体中的所述亲电子基团的数量为4或8。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一前体包括(氨基丙基)m聚氧乙烯，其中m在约2到约10的范围内。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一前体的分子量在约1kDa到约100kDa的范围内。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二前体包括(琥珀酰亚胺基氧戊二酰基)n聚氧乙烯，其中n在约2到约10的范围内。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二前体的分子量在约1kDa到约100kDa的范
围内。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物制品与所述水凝胶的重量比在约10％到约90％之间。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物制品在所述固态调配物中的重量百分比在约30％到约95％之间。19.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过选自由以下组成的群组的方法生产所述固态调配物：喷雾干燥、研磨、结晶、沉淀、喷雾冷冻、超临界流体干燥、电喷雾和微模板化。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述生产所述固态调配物的方法是喷雾干燥。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述固态调配物包括直径≤20μm的颗粒。22.根据权利要求1所述的方法，其中对于至少90％生物制品释放，所期望的释放特性包括约两个月到六个月的释放期。23.根据权利要求1所述的方法，其中对于至少90％生物制品释放，所期望的释放特性包括约一周到两个月的释放期。24.根据权利要求1所述的方法，其中所期望的释放特性表现出所述生物制品在至少一周内的近线性释放。25.根据权利要求1所述的方法，其中所期望的释放特性包括延迟释放部分、S形、线性部分、近线性部分、对数部分、指数部分或其组合。26.根据权利要求1所述的方法，其中所述交联在无水且疏水的有机溶剂的存在下进行。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂是亚甲基氯、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、氯仿或其组合。28.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定步骤是利用预测模型进行的。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述摩尔比对所述预测模型中的释放特性具有连续影响。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述第一和第二前体的分子量对所述预测模型中的释放特性具有非连续影响。31.一种生产其中设置...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：