用于诱导软骨发生以治疗关节损害的5-羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有式(1)的5‑羟基‑7‑氧杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酰胺衍生物，其中变量如本文中所定义。本发明专利技术进一步提供了包含此类化合物的药物组合物。所述化合物在治疗或预防由关节损伤或关节炎引起的关节损害的方法中用于诱导软骨发生，并且用于引导透明软骨产生。本说明书公开了示例性化合物的制备及其药理学数据(实例1‑89；表1和表2)。示例性化合物是例如外消旋‑(1R,2R,3S,4R,5S)‑N‑(2‑氟‑5‑(三氟甲基)苯基)‑5‑羟基‑3‑(3‑(三氟甲基)苯基)‑7‑氧杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酰胺(实例1)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱导软骨发生以治疗关节损害的5-羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺衍生物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年12月6日提交的美国临时申请序列号62/776,267的权益，将其通过引用以其全文并入本文。
本专利技术涉及用于治疗或预防由关节损伤和关节炎引起的关节损害或用于软骨修复的组合物和方法。
技术介绍
骨关节炎(OA)代表最常见的肌肉骨骼障碍。目前大约有4000万美国人受到影响，且由于人口老龄化和预期寿命延长，预计在未来二十年内，这一数字将增加到6000万，使骨关节炎成为导致残疾的第四大原因。OA的特征在于关节的缓慢退行性破坏，所述关节包括关节软骨(含有细胞和基质，其为关节产生润滑和缓冲)和关节软骨下面的软骨下骨。OA可被认为是多种病因的结果。例如，骨关节炎可能由关节软骨或骨的异常生物力学应力或者遗传或后天异常引起。目前OA治疗包括使用口服NSAID或选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂、关节内(IA)注射药剂例如皮质类固醇和透明质酸、以及手术方法来缓解疼痛。关节损害例如急性关节损伤(如半月本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(1)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181206 US 62/776,2671.一种具有式(1)的化合物：



或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中
W是苯基或吡啶基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是苯基或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；其中R2被1-2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤基烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3独立地选自卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤基烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和5-6元杂环基；或者当n是0时，R3是氢；并且
n是0-2；
其条件是，所述化合物不是(1R,2R,3S,4R,5S)-5-羟基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐的对映异构体、对映异构体混合物。


2.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中R2是苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；所述苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基各自被1-2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤基烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。


3.根据权利要求1所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中R2选自苯基、吡唑基或嘧啶基；所述苯基、吡唑基或嘧啶基各自被1-2个独立地选自卤基、C1-6烷基、C1-6卤基烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；或R2是被卤基、C1-6卤基烷基或C1-6烷氧基取代的吡啶基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中是


5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中是


6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中是


7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(2)：



或是其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中
X是N、CH或CR4；并且
R4是卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤基烷基或C1-6烷氧基。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中R3，如果存在，是氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、氰基、环丙基或吗啉基。


9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中R3是氢并且n是0。


10.根据权利要求1-9中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·拉伊内斯，A·瓦利尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH