包含亲水性第一嵌段、疏水性第二嵌段和能够与硫醇特异性结合的官能团的嵌段共聚物制造技术

本发明专利技术涉及一种嵌段共聚物，其包含亲水性第一嵌段、疏水性第二嵌段和能够与硫醇特异性结合的官能团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含亲水性第一嵌段、疏水性第二嵌段和能够与硫醇特异性结合的官能团的嵌段共聚物
本专利技术涉及一种嵌段共聚物，其包含亲水性第一嵌段、疏水性第二嵌段和能够与硫醇特异性结合的官能团。
技术介绍
众所周知，抗癌化学疗法和放射疗法是治疗癌症的治疗方法，癌症是现代人的一种典型的难治性疾病，而抗癌化学疗法和放射疗法在患者整个体内引起非特异性药理作用，因此存在治疗效率低下和在患者中引起各种副作用的问题。为了解决这些问题，近来出现了基于人体免疫反应的新型治疗方法。其中，T细胞和自然杀伤细胞具有精确识别和攻击癌细胞的特定机制，因此与传统的抗癌化学/放射疗法不同，其具有在不损害正常细胞的情况下治疗癌症的潜力。然而，由于癌细胞通过遗传变异而获得免疫逃避、单个免疫细胞缺乏毒性等原因，免疫细胞独自难以完全治愈癌症。因此，为了解决这些问题，需要一种通过允许抗癌化学药物与免疫细胞同时作用于癌症来提高治疗效率的方法，并且还需要开发智能药物递送系统，以防止抗癌化学药物作用于正常组织。
技术实现思路
技术问题为了解决上述问题，本专利技术人制备了嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含：亲水性第一嵌段；疏水性第二嵌段，该疏水性第二嵌段包含在pH4.5至7的条件下分解为或变为阳离子的单元；以及能够与硫醇特异性结合的官能团，并且已经确定该嵌段共聚物可以附着至免疫细胞表面上存在的硫醇，并且可以携带药物以及仅在酸性条件下释放该药物，因此增强了免疫细胞的作用，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供一种嵌段共聚物，其允许其携带的药物与免疫细胞同时作用，从而能够预防或治疗癌症疾病或癌症病症，或各种感染。解决方案为了实现上述目的，根据本专利技术的一个实施方式，提供一种嵌段共聚物，其包含亲水性第一嵌段；疏水性第二嵌段；以及能够与硫醇特异性结合的官能团，其中该疏水性第二嵌段：在其主链中包括在pH4.5至7的条件下分解的单元；在其主链或侧链中包括在pH4.5至7的条件下变为阳离子的单元；或同时包含上述两种单元。根据本专利技术的另一个实施方式，提供一种纳米颗粒，其包含该嵌段共聚物。根据本专利技术的又一个实施方式，提供一种药物递送载体，其包含该纳米颗粒和药物。根据本专利技术的又一个实施方式，提供一种经修饰的细胞，其包含该药物递送载体和免疫细胞。根据本专利技术的又一个实施方式，提供一种用于抗癌用途的药物组合物，其包含该嵌段共聚物和抗癌药。此外，根据本专利技术的又一个实施方式，提供一种用于抗癌用途或用于预防或治疗感染的药物组合物，其包含该嵌段共聚物、药物和免疫细胞。专利技术的有益效果根据本专利技术的嵌段共聚物可与免疫细胞表面上存在的硫醇特异性结合，并且仅在由免疫细胞诱导的酸性条件下才能发生结构变化，从而释放药物。因此，嵌段共聚物可通过化学疗法增强免疫细胞抗癌能力或对感染的预防或治疗能力，同时抑制其所携带药物的非特异性副作用。附图说明图1示出了在将嵌段共聚物给药至体内的情况下模拟由根据本专利技术的一个实施方式的嵌段共聚物引起的响应的图；图2示出了用于在根据本专利技术实施方式的嵌段共聚物中合成亲水性第一嵌段的反应方案；图3示出了在根据本专利技术实施方式的嵌段共聚物中的亲水性第一嵌段的合成中的中间体化合物和最终化合物的1H-NMR谱；图4示出了用于在根据本专利技术实施方式的嵌段共聚物中合成疏水性第二嵌段的反应方案；图5示出了在根据本专利技术实施方式的嵌段共聚物中的疏水性第二嵌段的合成中的中间体化合物和最终化合物的1H-NMR谱；图6示出了显示出根据本专利技术的一个实施方式的药物递送载体的依赖于pH条件的平均水合尺寸的图；图7示出了用于根据本专利技术实施方式的药物递送载体的取决于pH条件的透射电子显微镜图像；图8示出了显示出根据本专利技术实施方式的药物递送载体的取决于pH条件的释药行为的图；图9示出了附着在细胞上的根据本专利技术实施方式的药物递送载体的荧光图像；图10和图11示出了当根据本专利技术实施方式的药物递送载体附着于自然杀伤细胞并且自然杀伤细胞识别并攻击癌细胞时所拍摄的荧光图像；图12示出了通过评估根据本专利技术实施方式的药物递送载体的细胞毒性而获得的结果；图13示出了显示出根据本专利技术实施方式的药物递送载体的癌细胞杀伤作用的图；图14示出了在将根据本专利技术实施方式的药物递送载体给药至动物癌症模型的情况下，通过测量IFN-γ水平而获得的图；图15至图19示出了在将药物递送系统给药至动物癌症模型的情况下，通过评估根据本专利技术实施方式的药物递送系统的转移性致瘤性抑制作用而获得的结果。实施专利技术的最佳方式在本专利技术的一个方面，提供在低pH下发生结构变化的嵌段共聚物。在本专利技术的一个实施方式中，提供一种嵌段共聚物，其包含亲水性第一嵌段；疏水性第二嵌段；以及能够与硫醇特异性结合的官能团，其中该疏水性第二嵌段：在其主链中包括在pH4.5至7的条件下分解的单元；在其主链或侧链中包括在pH4.5至7的条件下变为阳离子的单元；或同时包含上述两种单元。在本专利技术的一个实施方式中，亲水性第一嵌段可以指在水中具有高溶解度的聚合物。例如，在室温，亲水性第一嵌段作为聚合物溶解在水中的情况下可能不会显示出浑浊。此外，亲水性第一嵌段可以包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚恶唑啉、或聚醚、或其共聚物。特别地，亲水性第一嵌段是聚醚，并且可以包括聚乙二醇、葡聚糖、甘露聚糖、支链淀粉、或纤维素、或其共聚物。更特别地，亲水性第一嵌段可以包括聚乙二醇。另外，亲水性第一嵌段可以包括式1表示的单元、基本上由式1表示的单元组成或由式1表示的单元组成。[式1]在该式中，D1为C1或C2亚烷基基团，D2和D3各自独立地选自：氢；卤素；羟基基团；和甲基基团。同时，在本专利技术的一个实施方式中，疏水性第二嵌段可以指在水中具有低溶解度的聚合物。例如，在室温，疏水性第二嵌段溶解在水中的情况下可以显示出浑浊。另外，疏水性第二嵌段可以：在其主链中包括在pH4.5至7的条件下分解的单元；在其主链或侧链中包括在pH4.5至7的条件下变为阳离子的单元；或包括上述两种单元。特别地，疏水性第二嵌段可以：在其主链中包括在pH5.8至6.8的条件下分解的单元；在其主链或侧链中包括在pH5.8至6.8的条件下变为阳离子的单元；或包括上述两种单元。本文中，在酸性条件下，例如在pH4.5至7.0或pH5.8至6.8的条件下变为阳离子的单元可以是其共轭酸具有4.5至7.0或5.8至6.8的pKa的单元。同样在本文中，在酸性条件下分解或变成阳离子的单元可以是在非酸性条件下，例如大于pH7.0或大于pH6.8的条件下，不分解或不变成阳离子的单元。由于包含在酸性条件下分解为或变为阳离子的这种单元，因此在疏水性基团在酸性条件(例如pH4.5至7.0或pH5.8至6.8的条件)下变为阳离子的情况下由于亲水/疏水平衡被破坏，或由于疏水基团被分解，本专利技术的嵌段共聚物可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.嵌段共聚物，包含：/n亲水性第一嵌段；/n疏水性第二嵌段；及/n能够与硫醇特异性结合的官能团，/n其中所述疏水性第二嵌段：在其主链中包括在pH 4.5至7的条件下分解的单元；在其主链或侧链中包括在pH 4.5至7的条件下变为阳离子的单元；或包括所述两种单元。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181217 KR 10-2018-01633791.嵌段共聚物，包含：
亲水性第一嵌段；
疏水性第二嵌段；及
能够与硫醇特异性结合的官能团，
其中所述疏水性第二嵌段：在其主链中包括在pH4.5至7的条件下分解的单元；在其主链或侧链中包括在pH4.5至7的条件下变为阳离子的单元；或包括所述两种单元。


2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物的分子量为1000Da至50000Da。


3.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，基于所述嵌段共聚物的总重量，所述亲水性第一嵌段的含量为20wt％至60wt％，所述疏水性第二嵌段的含量为40wt％至80wt％。


4.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，基于所述嵌段共聚物的总重量，所述能够与硫醇特异性结合的官能团的含量为0.01wt％至5wt％。


5.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述亲水性第一嵌段的总重量与所述疏水性第二嵌段的总重量之比为(1:20)至(20:1)。


6.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述亲水性第一嵌段包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚恶唑啉、或聚醚、或其共聚物。


7.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述亲水性第一嵌段包括由式1表示的单元：
[式1]



在所述式中，
D1为C1或C2亚烷基基团，并且
D2和D3各自独立地选自：氢；卤素；羟基基团；及甲基基团。


8.根据权利要求7所述的嵌段共聚物，其特征在于，在所述亲水性第一嵌段中，基于所述亲水性第一嵌段的总重量，式1表示的所述单元的含量为10wt％至100wt％。


9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述疏水性第二嵌段包括作为聚合物的聚丙交酯、聚乙交酯、聚缩醛、聚缩酮、或聚氨基酯、或其共聚物，所述聚合物包括在pH4.5至7的条件下分解的单元。


10.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述在pH4.5至7的条件下变为阳离子的单元是其共轭酸的pKa为4.5至7的单元。


11.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述疏水性第二嵌段包括作为聚合物的聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚氨基酯、聚酰胺基胺、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯)、聚赖氨酸、壳聚糖、或明胶、或其共聚物，所述聚合物包含在pH4.5至7的条件下变为阳离子的单元。


12.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物，包括作为所述亲水性第一嵌段的聚醚，包括作为所述疏水性第二嵌段的聚氨基酯，并且包括能够与硫醇特异性结合的官能团。


13.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述疏水性第二嵌段包括由式2表示的单元：
[式2]



在所述式中，
A1和A3各自独立地选自：C1至C5直链或支链亚烷基基团；C2至C5直链或支链亚烯基基团；及C2至C5直链或支链亚炔基基团，
A2选自：C1至C10直链或支链亚烷基基团；C2至C10直链或支链亚烯基基团；及C2至C10直链或支链亚炔基基团，
B1和B3各自独立地选自：C1至C10直链或支链亚烷基基团；C2至C10直链或支链亚烯基基团；及C2至C10直链或支链亚炔基基团，以及
B2和B4各自独立地选自：氢；卤素；C1至C10直链或支链烷基基团；C2至C10直链或支链烯基基团；C2至C10直链或支链炔基基团；C1至C10直链或支链亚烷基基团；C2至C10直链或支链亚烯基基团；及C2至C10直链或支链亚炔基基团，
其中B1和B2可以彼此连接形成C3至C20脂族环或芳族环，以及
B3和B4可以彼此连接形成C3至C20脂族环或芳族环。


14.根据权利要求13所述的嵌段共聚物，其特征在于，在所述疏水性第二嵌段中，基于所述疏水性第二嵌段的总重量，式2表示的所述单元的含量为10wt％至100wt％。


15.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述能够与硫醇特异性结合的官能团选自：二硫化物基、马来酰亚胺基、烯基基团、炔基基团及其组合。


16.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述能够与硫醇特异性结合的官能团直接或通过接头连接至所述嵌段共聚物的主链、侧链或末端、或其组合。


17.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述嵌段共聚物由式3表示，并且包括能够与硫醇特异性结合的官能团：
[式3]



在所述式中，
A1和A3各自独立地选自：C1至C5直链或支链亚烷基基团；C2至C5直链或支链亚烯基基团；及C2至C5直链或支链亚炔基基团，
A2选自：C1至C10直链或支链亚烷基基团；C2至C10直链或支链亚烯基基团；及C2至C10直链或支链亚炔基基团，
B1和B3各自独立地选自：C1至C10直链或支链亚烷基基团；C2至C10直链或支链亚烯基基团；及C2至C10直链或支链亚炔基基团，
B2和B4各自独立地选自：氢；卤素；C1至C10直链或支链烷基基团；C2至C10直链或支链烯基基团；C2至C10直链或支链炔基基团；C1至C10直链或支链亚烷基基团；C2至C10直链或支链亚烯基基团；及C2至C10直链或支链亚炔基基团，
其中B1和B2可以彼此连接形成C3至C20脂族环或芳族环，以及
B3和B4可以彼此连接形成C3至C20脂族环或芳族环，
D1为C1或C2亚烷基基团，
D2和D3各自独立地选自：氢；卤素；羟基基团；及甲基基团，
L1为接头，并且
p和q各自独立地为1至100...

【专利技术属性】
技术研发人员：金园钟，张东贤，
申请(专利权)人：吉爱希公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR