一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途，具体提供了式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中任意一项或多项所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用，属于肿瘤药物技术领域。本发明专利技术还提供了一种用于治疗人恶性脑胶质瘤、黑色素瘤的番荔枝种子提取物的制备方法及其产品。式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物以及本发明专利技术所述制备方法制备得到的提取物(包括有效部位)对脑胶质瘤和黑色素瘤具有高效杀伤作用。

【技术实现步骤摘要】
一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途
本专利技术属于肿瘤治疗和生物医药
，具体涉及一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，并已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。我国肿瘤发病率和死亡率持续走高，形势严峻。目前脑胶质瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。由于手术后肿瘤的复发和转移仍需要化疗，故化疗仍然是目前应对肿瘤的主要手段。临床医生通过调节用药剂量可以优化得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而化疗药物普遍存在毒副作用过大问题，常常导致杀敌一千、自损八百，使病人体能和抵抗力急剧下降，生存期大幅缩短。造成这一结果的主要原因之一，就是绝大数化疗药物的药效选择性差，对肿瘤细胞的杀伤作用和与机体正常细胞的杀伤作用差别不大；另外一个原因，是抗肿瘤药物在体内的分布没有选择性，在肿瘤组织和机体正常组织中均广泛分布。因此，筛选对某种肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的化疗药物，是提高肿瘤治疗效果的途径之一。在各种肿瘤实体中，包括脑胶质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、软骨肉瘤、胆管细胞癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤等等，IDH1或IDH2在独立的氨基酸位置发生突变(BalssJ.ActaNeuropathol.2008Dec；116(6):597-602,MardisER,NEnglJMed.2009Sep10；361(11):1058-66,AmaryMF,JPathol.2011Jul；224(3):334-43,BorgerDR,Oncologist.2012；17(1):72-9,ShibataT,AmJPathol.2011Mar；178(3):1395-402,GhiamAF,Oncogene.2012Aug16；31(33):3826,CairnsRA,Blood.2012Feb23；119(8):1901-3)。这种突变始终是杂合的，并且互相排斥。已经在酶的催化域(负责2-酮戊二酸配位)的关键位置发现这些点突变的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172(DangL.,Nature,2009Dec10；462(7274):739-44)。在神经胶质瘤中，所有非原发性恶性胶质瘤的70％以上是IDH1突变的，并且在92.7％的IDH1突变的肿瘤当中，精氨酸被组氨酸替代(IDH1R132H)(HartmannC,ActaNeuropathol.2009Oct；118(4):469-74)。在那些催化残基上替代野生型氨基酸，会引起酶的新生活性，使α-酮戊二酸转化为R-2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG是代谢废物，但也是肿瘤代谢物(oncometabolite)，且被认为有助于肿瘤生成(DangL.,Nature,2009Dec10；462(7274):739-44)。2-HG在正常细胞中仅以极低的水平生成，但隐藏IDH突变的细胞产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也发现了高数量的2-HG。在具有高2-HG水平的其它病症的患者中也描述了IDH突变，例如，在罕有的神经代谢病中，其特征在于超生理水平的2-HG(2-HG酸尿)(KranendijkM,Science.2010Oct15；330(6002):336)。由此，抑制IDH突变和它的新生活性是胶质瘤及其它IDH突变相关的病症的潜在治疗方案。
技术实现思路
有鉴于
技术介绍
中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种对人恶性脑胶质瘤IDH突变具有特异选择性和高效杀伤作用的番荔枝种子提取物及其制备方法和应用。本专利技术提供了式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中任意一项或多项所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用；具体的，本专利技术提供了式Ⅰ所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用；优选的，所述治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中还包括式Ⅱ和/或式Ⅲ所示化合物。优选的，所述药物的剂型包括：片剂、胶囊、颗粒、微囊、注射液、冻干粉针、凝胶、外用制剂或腔道给药制剂。本专利技术提供了一种用于治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的番荔枝种子提取物的制备方法，包括如下步骤：(1)将番荔枝种子粉碎，得到颗粒物；；(2)将颗粒物与脱脂溶剂混合，脱脂后固液分离，得到滤渣；(3)将滤渣与提取溶剂混合，提取后固液分离，得到液相；(4)去除液相中的溶剂，得到番荔枝种子提取物。优选的，步骤(1)所述颗粒物的粒径为2～25目。优选的，步骤(2)所述脱脂溶剂包括石油醚、正己烷和环己烷中的一种或多种；所述脱脂溶剂的使用量与颗粒物的质量比为200～10000mL：20～250g；所述脱脂的时间为3～8h。优选的，步骤(3)所述提取溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或多种；所述提取溶剂的使用量与颗粒物的质量比为200～2000mL：20～250g。优选的，所述步骤(4)得到番荔枝种子提取物后，还包括有效部位的制备。优选的，所述有效部位的制备方法包括如下步骤：①将所述番荔枝种子提取物与水混合，得到提取物的水悬浮液；②将所述提取物的水悬浮液与乙酸乙酯混合，萃取，得到乙酸乙酯萃取液；③去除乙酸乙酯萃取液中的溶剂，得到萃取物；④将所述萃取物与硅胶混合拌样，上柱，依次用正己烷、体积比为5：95的丙酮-正己烷、体积比为15：85的丙酮-正己烷洗脱充分，收集体积比为15：85的丙酮-正己烷洗脱液，减压回收溶剂，得到有效部位。本专利技术提供了上述制备方法制备得到的番荔枝种子提取物，所述番荔枝种子提取物中包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物。本专利技术还提供了上述制备方法制备得到的番荔枝种子提取物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用。有益效果：本专利技术提供了式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中任意一项或多项所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用。式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物分别为番荔枝总内酯提取物中的单体成分。本专利技术在番荔枝总内酯和单体成分的敏感细胞株筛选过程中，意外地发现，在对绝大多数肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50值高达数μM至近百μM的情况下，式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物以及本专利技术所述制备方法制备得到的提取物(包括有效部位)对脑胶质瘤和黑色素瘤具有高效杀伤作用。本专利技术所述制备方法制备得到的提取物对U87-MG的IC50值最高19.25ng/mL，最低2.167ng/mL；对黑色素瘤SK-MEL-28的IC50值最高35.96ng/mL，最低3.593ng/mL。本专利技术所述制备方法制备得到的总内酯有效部位对U87-MG的IC50值1.645nM，对黑色素瘤SK-MEL-5和SK-MEL-28的IC50值分别为0.5797nM和2.635nM。尤其是式Ⅰ所示化合物对脑胶质瘤U87-MG的IC50值仅为0.4044nM，对黑色素瘤SK-MEL-28的IC5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中任意一项或多项所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用；/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中任意一项或多项所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用；





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括：片剂、胶囊、颗粒、微囊、注射液、冻干粉针、凝胶、外用制剂或腔道给药制剂。


3.一种用于治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的番荔枝种子提取物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将番荔枝种子粉碎，得到颗粒物；
(2)将所述颗粒物与脱脂溶剂混合，脱脂，固液分离，得到滤渣；
(3)将所述滤渣与提取溶剂混合提取，固液分离，得到液相；
(4)去除所述液相中的溶剂，得到番荔枝种子提取物。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述颗粒物的粒径为2～25目。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述脱脂溶剂包括石油醚、正己烷和环己烷中的一种或多种；所述脱脂溶剂的体积与颗粒物的质量比为200～10000mL：20～250g；所述脱脂的时间为3～8h。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述提取...

【专利技术属性】
技术研发人员：查晓明，李昌明，
申请(专利权)人：深圳明氏医药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44