一种去氢中美菊素C的抗菌用途制造技术

本发明专利技术公开了一种去氢中美菊素C的抗菌用途，实验表明：去氢中美菊素C对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有显著的抑制作用。根据实验结果，去氢中美菊素C在治疗革兰氏阳性菌感染中具有药用价值，可作为活性成分用于制备抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种去氢中美菊素C的抗菌用途
本专利技术属于医药
，涉及去氢中美菊素C的抗菌用途。
技术介绍
近年来，随着抗生素的广泛使用，导致的耐药性致病菌不断增加和广泛传播已经成为全球性的公共健康问题。耐药致病菌感染所致疾病(如肺炎、结核病和沙门氏菌病等)变得更难治疗，其原因就在于抗生素的有效性出现了大幅下降。在与抗生素较量过程中，一些细菌已经演变为能够抵抗多种抗生素的多药耐药致病菌，其中最难以控制的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)。MRSA是医院获得性和社区获得性感染的主要致病菌，属于革兰氏阳性细菌，是导致菌血症和感染性休克的重要原因，发病率和死亡率极高。仅在美国，每年MRSA比所有其它病原体甚至HIV/AIDS引起的死亡率还高，亚洲则是MRSA感染率最高的区域之一。目前，MRSA感染导致的死亡人数已经超过艾滋病和乙肝，成为世界三大严重感染性疾患之首。面对不断出现的“超级细菌”，以往非常容易治愈的细菌感染可能会再次成为致死性疾病。据预测，到2050年，由抗生素耐药性引起的死亡人数可能会超过1000万。抗生素的耐药性引起了广泛关注。发现新作用机制的抗菌药物是解决耐药细菌感染的重要途径。然而鉴定和开发新的抗生素类药物面临着巨大的科学挑战，高效、安全、广谱的抗生素往往难以获得。根据《自然生物技术》的报道，自2000年以来，只有12种抗生素获得批准生产。而且抗生素耐药性几乎在抗生素出现后立即出现。例如，治疗MRSA感染的最后一道防线是以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，但2002年就发现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，而且这一耐药趋势正在日益蔓延。因此，采用传统上从土壤菌种分离抗生素的方法已不能从根本上解决细菌的耐药性问题。而且这种发现新抗生素的方法研发成本高，商业回报率低，制药公司投入巨大的人力、物力、财力后所面对的市场前景却并不理想，使大多数制药企业选择放弃抗生素的研发。世界卫生组织发布的一组数据也从侧面证实了抗生素研发的困境：美国食品药品管理局(FDA)批准的抗生素数量一直在下降：1983～1987年的5年间，有16种抗生素获得美国FDA批准；1988～1992年下降至14个；1993～1997年下降至10个；2003～2007年间仅有5种抗生素问世。因此，探索和研制新作用机制、不易产生耐药性的抗菌药物是目前必须面对的紧迫研究课题。去氢中美菊素C(DehydrozaluzaninC，DHZ)是来源于菊科植物斑鸠菊的一种倍半萜类化合物，化学结构式如下：中国专利CN105640937A以木兰科植物白玉兰(一般指白兰)为原料，采用回流提取、硅胶柱层析及重结晶，可以从约1kg的根皮中分离得到约1g的去氢中美菊素C，该专利还公开了去氢中美菊素C的抗炎用途。侯冠雄在“白兰花化学成分及其挥发油抗菌拒食活性研究”中发现：白兰花挥发油的提取率为4.18％，含有芳樟醇、石竹烯氧化物、β-榄香烯等类共计81个成分(但未鉴定出去氢中美菊素C)；白兰花挥发油对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、水稻黄单胞菌均有抑制作用。中国专利CN105646420A公开了一种具有抗炎作用的去氢中美菊素C衍生物，该专利中的炎症模型由LPS诱导，LPS是存在于革兰氏阴性菌外膜中的成分。目前关于去氢中美菊素C作为抗菌药物的研究未见文献或专利报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种去氢中美菊素C的抗菌用途，以拓宽去氢中美菊素C的应用范围。为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：本专利技术所述的去氢中美菊素C的抗菌用途，是指以去氢中美菊素C及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分，用于制备抗菌药物。作为优选方案，所述去氢中美菊素C可有效抑制耐甲氧西林葡萄球菌属(MRS)，例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB)、耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等，且去氢中美菊素C的抗菌作用优于阳性对照药物万古霉素，从而可以利用其开发治疗革兰氏阳性菌感染所致疾病的药物。作为优选方案，所述抗菌药物治疗的革兰氏阳性菌感染所致疾病包括肺炎、结核病、沙门氏菌病、脓毒症、败血症等。作为优选方案，所述抗菌药物中除了含有主要活性成分(例如，去氢中美菊素C)之外，还含有药学上可接受的载体和/或其他不影响主要活性成分有效性的次要成分。例如，抗菌药物中还包括改善口味的甜味剂、防止氧化的抗氧化剂，以及各种制剂所必要的辅料等。作为优选方案，所述抗菌药物中还包括与所述主要活性成分(例如，去氢中美菊素C)联合用药的甘草素。作为优选方案，所述抗菌药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型均可，例如可选自片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。作为优选方案，所述去氢中美菊素C可通过化学合成得到(例如，由去氢木香烃内脂经氧化后得到)，或者去氢中美菊素C可由植物中分离提取得到。作为优选方案，所述去氢中美菊素C可以由去氢木香烃内脂经过两步氧化反应转化而得到，包括以下步骤：1)将去氢木香烃内脂与过氧化物进行氧化反应，得到异愈创内酯C；2)将异愈创内酯C的羟基进一步氧化，得到去氢中美菊素C。作为优选方案，所述步骤1)具体包括以下步骤：1.1)将去氢木香烃内脂及过氧化物与有机溶剂混合，并于0～30℃反应0.5～10小时；1.2)反应结束后，用饱和亚硫酸钠溶液洗涤除去过量的过氧化物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤除去酸性化合物；然后用饱和食盐水洗涤除去多余的水分并用无水硫酸钠干燥有机相，最后通过旋蒸减压除去有机溶剂，得到异愈创内酯C粗品；1.3)对异愈创内酯C粗品进行柱层析或重结晶，得到异愈创内酯C。作为优选方案，步骤1.1)中，有机溶剂选自二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氢呋喃或氯仿。作为优选方案，步骤1.1)中，过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧叔丁醇(TBHP)，去氢木香烃内脂与过氧化物的摩尔比为1:0.5～1:2。作为优选方案，步骤1.1)中，将去氢木香烃内脂、SeO2(作为催化剂)及过氧化物与有机溶剂混合，去氢木香烃内脂与SeO2的摩尔比为1:0.5～1。作为优选方案，步骤1.1)中，去氢木香烃内脂在混合物中的浓度控制在40～100mmol/L。作为优选方案，步骤1.3)中，重结晶采用的有机溶剂选自石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种。作为优选方案，步骤1.3)中，重结晶采用的有机溶剂选自石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(体积比控制在5:1～10:1)、正己烷/丙酮混合溶剂(体积比控制在5:1～10:1)或乙酸乙酯/二氯甲烷混合溶剂(体积比控制在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种去氢中美菊素C在制备抗菌药物中的用途，其特征在于：所述抗菌药物的活性成分包括去氢中美菊素C或去氢中美菊素C的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的任意一种或多种。/n

【技术特征摘要】
1.一种去氢中美菊素C在制备抗菌药物中的用途，其特征在于：所述抗菌药物的活性成分包括去氢中美菊素C或去氢中美菊素C的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的任意一种或多种。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述革兰氏阳性菌选自耐甲氧西林葡萄球菌属、耐万古霉素肠球菌、耐多药肺炎链球菌、多重抗药性结核杆菌、耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌、耐青霉素肺炎链球菌中的一种或多种。


4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物用于治疗革兰氏阳性菌感染导致的肺炎、结核病、沙门氏菌病、脓毒症或败血症。


5.根据权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于：所述去氢中美菊素C是由去氢木香烃内脂经氧化后得到，或者去氢中美菊素C是由植物中分离提取得到。


6.根据权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物还包括药学上可接受的载体和/或其他不影响抗菌药物活性成分有效性的成分。


7.根据权利要求1、2、3或4所述的用途，其特征在于：所述抗菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦向阳，胡兴斌，徐金梅，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61