化合物在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及化合物青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。本发明专利技术首次发现青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷的抗A6型柯萨奇病毒药生物活性，并对其与病毒靶点蛋白之间的相互作用进行了研究，揭示了其抗A6型柯萨奇病毒机理。

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及化合物青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。
技术介绍
A6型柯萨奇病毒(Coxsackievirus,CV-A6)，是柯萨奇病毒中的重要类别。2008年以来，CV-A6开始在全世界范围内流行，从欧洲逐渐传播到了亚洲，CV-A6感染致手足口病发病率呈上升趋势。2008年，CV-A6阳性手足口病首次暴发于芬兰，2009年中国台湾、2010年西班牙、2011年日本、2013年我国广东深圳、2014年法国等地相继暴发了CV-A6感染所致手足口病疫情。2013年以来，CV-A6成为手足口病暴发流行的主要病原之一。国内CV-A6感染致手足口病发病率呈上升趋势，CV-A6感染手足口病患者构成比由2009年的8.2﹪上升到2012年的27.4﹪。2013—2017年我国大陆地区手足口病疫情的监测数据表明，CV-A6已成为大部分地区的主要流行株，部分地区超越了EV71和CV-A16，成为引起手足口病的首位病原体，如2013年浙江省检测样本中CV-A6阳性率为51.3％。CV-A6感染发病的平均年龄为(2.91±2.12)岁，除了感染儿童，也可以感染免疫功能正常的成年人。CV-A6引起的临床症状由早年的疱疹性咽峡炎向皮疹分布广泛及伴随脱甲转变。PuenpaJ等对VP1基因的分析表明，CV-A6基因组的重组提高了序列间的遗传差异。贝叶斯系统发育分析表明，目前的重组分组(RF-E，-F，--H，-J和-K)均可溯源到一个共同的祖先(RF-A)。39个不同RFs的全长基因均在2A-2C和5’UTR之间发生重组。Gaunt等[92]的研究表明，截至2014年CV-A6出现了8种重组形式，重组发生在2A-2C区、VP3内部、非编码区和VP1区，且非结构区的重组可能是CVA6导致临床症状改变的潜在原因。Bian等根据基因组序列的不同，将CV-A6划分为A～E五个分支，E基因型又分为E1和E2亚簇。目前，世界上主流行的CV-A6为E2亚簇。董兆鹏通过ML法建立系统发育树，分析发现从1992年至今山东省CV-A6的流行亚型发生了明显的更替，更替模式为：1992年B亚型→1996年C亚型→2010年D亚型→至今E2亚型，CV-A6的流行实现了由非优势株向优势株的转变。E2亚簇CVA6感染往往导致严重的呼吸系统和神经系统疾病，如疱疹性咽峡炎、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和急性弛缓性麻痹等。但是，CV-A6的相关研究目前较少，亟需抗CV-A6药物的研究。银花青蒿栀子方方源于名老中医经验方，组方为金银花、青蒿和栀子，具有清热解毒、疏风解表之功效。该方成功的开发成热毒宁注射液(RDN)等中药制剂，广泛应用于上呼吸道感染(外感风热证)的治疗，取得了良好的社会和经济效益。但其目前尚未有关于抗CV-A6的研究报道。青蒿素(Artemisinin),商品名黄花蒿素、黄蒿素。主要用于间日疟、恶性疟的症状控制,以及耐氯喹虫株的治疗,也可用以治疗凶险型恶性疟,如脑型、黄疸型等。青蒿素分子式C15H22O5，分子量282，结构式为，青蒿素及其衍生物的抗病毒活性受到关注，研究结果表明青蒿素具有抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等多种病毒作用。但其目前尚未有其关于抗CV-A6的研究报道。青蒿酸英文名Artemisicacid，分子式C15H22O2，分子量234，结构式为，目前尚未有关于其抗CV-A6的研究报道。绿原酸分子式C16H18O9，分子量354，结构式为。绿原酸(Chlorogenicacid，CGA)，又名咖啡单宁酸，它存在于多种植物之中的一类苯丙素类化合物。胡克杰等(2001)研究了CGA的体外抗病毒作用，发现CGA能显著抑制合胞病毒、柯萨奇B组3型、腺病毒7型等，对腺病毒3型和柯萨奇B5型也有一定的抑制作用。ChiangLC等(2002)还发现CGA对腺病毒11型具有强大的抑制效应。潘盟盟等(2007)报道，从金银花中提取的绿原酸可有效的抑制甲型流感病毒FM1株。王学兵等(2008)报道，用水煮醇提法从金银花中获得的绿原酸，对猪细小病毒(PPV)的体外作用效果。盛卸晃等(2008)研究表明绿原酸在体外实验中对HSV—1感染具有明显的抗病毒作用，且能有效预防病毒感染的作用，但对病毒无直接杀死作用。WangGF(2009)报道，绿原酸对抗乙肝病毒-HBsAg和HBeAg的抑制作用，绿原酸对HepG2.2.15细胞分泌的HBsAg、HBeAg有显著的抑制作用。陈娟娟等(2009)报道了绿原酸体外有显著抗人巨细胞病毒的作用。但其目前尚未有其关于抗CV-A6的研究报道。栀子苷英文名Geniposide，分子式C17H24O11，分子量404，结构式为，栀子苷具有抗H1N1、抗EV71活性。但其目前尚未有关于抗CV-A6的研究报道。木犀草苷英文名Luteoloside，分子式C21H20O11，分子量448，结构式为。木犀草苷能够抑制单纯疱疹病毒性角膜炎、流感病毒性肺炎、甲型流感病毒、猪繁与呼吸综合征病毒、新城疫病毒、呼吸道合胞病毒、流行性感冒和人巨细胞病毒等，从而达到抗病毒的功效。但其目前尚未有其关于抗CV-A6的研究报道。
技术实现思路
本专利技术人通过大量的体外细胞试验研究及不懈探索后发现，青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷对CV-A6的抑制率显著高于对照药利巴韦林。本专利技术的目的在于提供化合物在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用,所述化合物为青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷中的一种或多种，所述青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷均为银花青蒿栀子方的有效成分。本专利技术的另一目的在于提供青蒿酸在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供青蒿素在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供绿原酸在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供栀子苷在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供木犀草苷在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术首次发现青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷的抗A6型柯萨奇病毒药生物活性，并对其与病毒靶点蛋白之间的相互作用进行了研究，揭示了其抗A6型柯萨奇病毒机理。附图说明图1为不同化合物对CV-A6的抑制率.n＝3,(注：与利巴韦林对照组比，**P<0.01*,***P<0.001)；图2为分子对接的二维与三维示意图(图中，1-绿原酸；2-栀子苷；3-青蒿酸；4-青蒿素；5-木犀草苷)。具体实施方式下面结合附图和具体实施方式来对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不以此限制本专利技术。实施例1青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷的抗A6型柯萨奇病毒实验1.1药材金银花药材为忍冬科忍冬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用,其特征在于，所述化合物为青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷中的一种或多种，所述青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷均为银花青蒿栀子方的有效成分。/n

【技术特征摘要】
1.化合物在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用,其特征在于，所述化合物为青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷中的一种或多种，所述青蒿酸、青蒿素、绿原酸、栀子苷和木犀草苷均为银花青蒿栀子方的有效成分。


2.权利要求1所述的青蒿酸在制备抗A6型柯萨奇病毒药物中的应用。


3.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菲，田景振，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：山东;37