一种1-羧甲基-2-氧代-4-（3-羧甲基-3-氮杂戊酸基）氢化哌嗪的制备方法技术

本发明专利技术属于钆贝葡胺注射液相关杂质的制备技术领域，具体涉及一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
‑
羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法


[0001]本专利技术属于钆贝葡胺注射液相关杂质的制备
，具体涉及一种1
‑
羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法。

技术介绍

[0002]钆贝葡胺注射液，是一种新型的顺磁性钆螯合剂，其强化程度高、具有肝脏组织特异性、较宽的成像时间窗以及高安全性，使之能进一步提高MRI对疾病的诊断及鉴别诊断能力，是一种具广阔应用前景的新型钆类对比剂。
[0003]目前1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪(钆贝葡胺注射液相关杂质)的制备方法没有见报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于提供一种1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法。
[0005]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
‑/>羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
[0007]S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的4
‑
羧基
‑
5,8,11
‑
三(羧甲基)
‑1‑
苯基
‑2‑
氧杂
‑
5,8,11
‑
氮杂十三烷
‑
13
‑
酸作为起始原料，在纯化水存在的条件下，经加热降解、环合反应得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
‑
羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品；
[0008]S2.取上述得到的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
‑
羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪粗品，重结晶，干燥，得到目标产物成品；
[0009]上述步骤S1和S2的反应式如下所示：
[0010][0011]优选地，步骤S1.经加热降解、环合反应后得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
‑
羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品的步骤包括：先将反应溶液冷却至室温，再经吸附树脂纯化；
[0012]将经吸附树脂纯化后包含结构式(Ⅱ)所示化合物的收集液在50～60℃条件下减压浓缩，将浓缩液缓慢滴加至混合溶剂中，滴加的同时搅拌溶液，使结构式(Ⅱ)所示化合物1
‑
羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪松散地析出，析晶15～30min，过滤，无水乙醇洗涤滤饼，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑
3
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氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品。
[0013]优选地，所述浓缩液与混合溶剂的体积比为1:40～50。
[0014]优选地，步骤S1.加热降解、环合反应条件：油浴105～115℃加热回流，反应12～20h。
[0015]优选地，结构式如化合物(Ⅰ)所示的4
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羧基
‑
5,8,11
‑
三(羧甲基)
‑1‑
苯基
‑2‑
氧杂
‑
5,8,11
‑
氮杂十三烷
‑
13
‑
酸与纯化水的质量比为1:10～12。
[0016]具体而言，步骤S2.重结晶的步骤包括：将结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品按照料液比1g:6～7mL用纯化水50～60℃加热溶清；
[0017]将上述溶清后的粗品溶液缓慢滴加至混合溶剂中，滴加的同时搅拌溶液，使结构式(Ⅱ)所示化合物1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪松散地析出，析晶15～30min，过滤，无水乙醇洗涤滤饼；
[0018]其中，结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品与混合溶剂的料液比为1g:93～94mL。
[0019]优选地，步骤S2.将滤饼控制50～60℃真空干燥16～20h，得到目标产物成品。
[0020]优选地，所述混合溶剂由无水乙醇和异丙醚按照体积比5:2组成。
[0021]与现有技术相比，本专利技术首次提供了钆贝葡胺注射液相关杂质1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法；制备的化合物纯度97.8％
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98.3％及含量96.2％
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97.0％，标定后可以作为钆贝葡胺注射液相关杂质的对照品。
附图说明
[0022]图1本专利技术实施例1制备的目标产物成品的高效液相色谱图；
[0023]图2本专利技术实施例1制备的目标产物成品的核磁氢谱图；
[0024]图3本专利技术实施例1制备的目标产物成品的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0025]下面对本专利技术的具体实施例做详细说明。
[0026]实施例1
[0027]一种1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
[0028]S1.取结构式如化合物(Ⅰ)所示的4
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羧基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的4
‑
羧基
‑
5,8,11
‑
三(羧甲基)
‑1‑
苯基
‑2‑
氧杂
‑
5,8,11
‑
氮杂十三烷
‑
13
‑
酸作为起始原料，在纯化水存在的条件下，经加热降解、环合反应得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
‑
羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
‑
羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品；S2.取上述得到的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪粗品，重结晶，干燥，得到目标产物成品；上述步骤S1和S2的反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的一种1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S1.经加热降解、环合反应后得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品的步骤包括：先将反应溶液冷却至室温，再经吸附树脂纯化；将经吸附树脂纯化后包含结构式(Ⅱ)所示化合物的收集液在50～60℃条件下减压浓缩，将浓缩液缓慢滴加至混合溶剂中，滴加的同时搅拌溶液，使结构式(Ⅱ)所示化合物1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪松散地析出，析晶15～30min，过滤，无水乙醇洗涤滤饼，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的粗品。3.根据权利要求2所述的一种1
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羧甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(3
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羧甲基
‑3‑
氮杂戊酸基)氢化哌嗪的制备方法，其特征在于，所述浓缩液与混合溶剂的体积比为1:40～50。4.根据权利要求1所述的一种1
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羧甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾德云，方钦虎，何小兵，杨翔，沈伟艺，张婷婷，
申请(专利权)人：江西司太立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：