一种钆贝葡胺注射液杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于钆贝葡胺注射液相关杂质的制备技术领域，具体涉及一种[[N‑N’‑[2‑(二羧甲基氨基)乙基]‑N’‑(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4‑)]钆(1‑)]单葡甲胺的制备方法，反应式如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种钆贝葡胺注射液杂质的制备方法
本专利技术属于钆贝葡胺注射液相关杂质的制备
，具体涉及一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法。
技术介绍
钆贝葡胺注射液，是一种新型的顺磁性钆螯合剂，其强化程度高、具有肝脏组织特异性、较宽的成像时间窗以及高安全性，使之能进一步提高MRI对疾病的诊断及鉴别诊断能力，是一种具广阔应用前景的新型钆类对比剂。目前[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺(钆贝葡胺注射液相关杂质)的制备方法没有见报道。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，包括如下步骤：S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪作为起始原料，在纯化水存在的条件下，与氧化钆络合生成结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]；S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺溶液反应，生成结构式如化合物(Ⅲ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺湿品，冻干，得到目标产物成品；上述步骤S1和S2的反应式如下所示：优选地，结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺反应前，先冷却至室温后，再经吸附树脂纯化。优选地，结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆络合的反应条件：油浴105～115℃加热回流，反应12～20h。优选地，结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆的质量比为2:1.1～1。优选地，结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与纯化水的料液比为1g:80mL。更优选地，控制经吸附树脂纯化后包含结构式(Ⅱ)所示化合物的收集液的温度低于30℃。具体而言，步骤S2.所述葡甲胺溶液为20mg/ml葡甲胺水溶液，边搅拌边滴加该葡甲胺水溶液，调pH为7.0～7.1，稳定30～45min后，放入真空冷冻干燥机干燥，得到目标产物成品。进一步地，通过HPLC检测B20390色谱纯度跟踪结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆的络合反应进程，其中：若B20390色谱纯度＜1％，表明络合反应完全；若B20390色谱纯度≥1％，则补加氧化钆直至反应完全。与现有技术相比，本专利技术首次提供了钆贝葡胺注射液相关杂质[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法；制备的化合物纯度97.7％～98.3％、含量95.9％～96.8％，标定后可以作为钆贝葡胺注射液相关杂质的对照品。附图说明图1本专利技术实施例1制备的目标产物成品的液相色谱图；图2本专利技术实施例1制备的目标产物成品的高分辨质谱谱图。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施例做详细说明。实施例1一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，包括如下步骤：取4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-氮杂十三烷-13-酸30g，加入300g纯化水，油浴110℃加热回流，反应16h，冷却至室温，过LX-18吸附树脂，纯化水洗脱，HPLC跟踪，并收集中间含量较高部分，55℃减压浓缩至约30ml，将浓缩液缓慢滴加至1000ml无水乙醇与400ml异丙醚的混合溶剂中，滴加的同时搅拌溶液，使结构式(Ⅱ)所示化合物1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪松散地析出，析晶25min，过滤；无水乙醇洗涤滤饼，得到1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪粗品。取上述得到的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪粗品15g，加入100ml纯化水55℃加热溶清；将溶清溶液缓慢滴加至1000ml无水乙醇与400ml异丙醚的混合溶剂中，滴加的同时搅拌溶液，使1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪比较松散的析出，析晶25min；过滤，无水乙醇洗涤滤饼；将滤饼控制55℃真空干燥18h，得到1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪固体13.5g取上述得到的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪10g，加入7.5g氧化钆和800ml纯化水，油浴110℃加热回流，反应16h；上述反应过程HPLC跟踪B20390色谱纯度＜1％(若B20390色谱纯度≥1％，补加氧化钆直至反应完全)，冷却至室温后，过2L吸附树脂，纯化水洗脱，HPLC跟踪检测，收集中间含量较高的部分，得到收集液；收集液温度控制低于30℃，边搅拌边滴加20mg/ml葡甲胺水溶液调pH为7.0～7.1，稳定30min后，放入真空冷冻干燥机干燥，得到[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺10.6g；以1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪计算收率为63.6％，纯度97.7％，含量95.9％。实施例2一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，包括如下步骤：取4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-氮杂十三烷-13-酸30g，加入300g纯化水，油浴110℃加热回流，反应16h，冷却至室温，过LX-18吸附树脂，纯化水洗脱，HPLC跟踪，并收集中间含量较高部分，55℃减压浓缩至约30ml，将浓缩液缓慢滴加至1000ml无水乙醇与400ml异丙醚的混合溶剂中，滴加的同时搅拌溶液，使结构式(Ⅱ)所示化合物1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪作为起始原料，在纯化水存在的条件下，与氧化钆络合生成结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]；/nS2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺溶液反应，生成结构式如化合物(Ⅲ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺湿品，冻干，得到目标产物成品；/n上述步骤S1和S2的反应式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪作为起始原料，在纯化水存在的条件下，与氧化钆络合生成结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]；
S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺溶液反应，生成结构式如化合物(Ⅲ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺湿品，冻干，得到目标产物成品；
上述步骤S1和S2的反应式如下所示：





2.根据权利要求1所述的一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，结构式如化合物(Ⅱ)所示的[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]与葡甲胺反应前，先冷却至室温后，再经吸附树脂纯化。


3.根据权利要求1所述的一种[[N-N’-[2-(二羧甲基氨基)乙基]-N’-(羧甲基)氨基乙基]甘氨酸根(4-)]钆(1-)]单葡甲胺的制备方法，其特征在于，结构式如化合物(Ⅰ)所示的1-羧甲基-2-氧代-4-(3-羧甲基-3-氮杂戊酸基)氢化哌嗪与氧化钆络合的反应条件：油浴105～115℃加热回流，反应12～20h。


4.根据权利要求1所述的一种[[N-N’-[2-(二...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈伟艺，何小兵，曾德云，易跃武，方钦虎，张婷婷，
申请(专利权)人：江西司太立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36