碘美普尔杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种式(1)N,N

【技术实现步骤摘要】
碘美普尔杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，更具体地说是涉及一种N,N
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二(2,3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]‑
2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺(碘美普尔)制备过程中的杂质N,N
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二(2,3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]‑
2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]X
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CT造影剂是无菌的不透射线的含碘溶液，用于促进各种身体结构的诊断成像。它们分为离子型和非离子型以及单体和二聚体类型。
[0003]碘美普尔是一种非离子型单体造影剂，其碘浓度范围广泛(150至400mg/mL；称为碘美普尔150至400)，可用于多种诊断程序。碘美普尔具有低化学毒性和高水溶性。它的渗透压和粘度也比其他非离子型造影剂低，并且是第一种不用乙二胺四乙酸(EDTA)配制的造影剂。所有这些因素降低了其引起不良事件的可能性。
[0004]碘美普尔的诊断功效与其他非离子型造影剂相似，碘美普尔的不良反应也与其他非离子型造影剂相似，大多数不良反应的程度为轻度至中度。它通常对血压或心脏指数无临床显著影响，不易引起血栓形成作用，并且基本上不影响红细胞的形状或流变性。
[0005]碘美普尔引起的不良反应除了与其本身的药理活性有关外，与碘美普尔中存在的杂质也有很大关系。所以规范地对其进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘美普尔的质量及安全性。
[0006]基于此，对碘美普尔中的杂质进行合成与分析就具有重大意义。杂质对照品可以用于碘美普尔生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘美普尔的质量标准，为患者安全用药提供重要的指导意义。
[0007]通过对碘美普尔合成工艺的分析，碘美普尔二碘杂质(式1)是一种潜在碘美普尔工艺杂质，其形成途径可分为两种：1)原料中引入的二碘杂质进行后续反应产生的相应杂质；2)反应过程中因局部温度过高或者过碱引起脱碘现象。截止目前，碘美普尔二碘杂质尚未在市场上销售，只有少量文献报道了相应的合成方法，但仍存在诸如选择性差、分离困难、产率低等缺点。
[0008]基于上述原因，探索高效、温和、简便的合成碘美普尔二碘杂质的方法仍具有重要的意义，这也正是本专利技术得以完成的基础和动力所在。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，为了解决现有合成技术中的诸多不足，本专利技术人对(式1)化合物的化学
合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，提供了一种简便高效地制备N,N
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二(2,3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]‑
2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺的方法，HPLC纯度可达99％以上。本专利技术所述的式(1)化合物为N,N
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二(2,3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]‑
2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺的杂质成分。
[0010]本专利技术为实现上述目的，采用以下技术方案实现：
[0011]本专利技术的合成路线如下所示：(1)还原脱碘反应：在水溶液中，于钯碳、碱存在下，以5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺为起始原料，使用还原剂，在C
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4位或C
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6位发生选择性还原脱碘反应得到5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺；经过滤、滴加酸溶液淬灭和析晶，得到5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺粗品，经重结晶法纯化、干燥得到纯品，备用；(2)N
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甲基化反应：5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺溶解于有机溶剂中，加入碱和甲基化试剂进行羟乙酰胺基
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N
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甲基化反应，滴加酸溶液调节pH，减压蒸馏除去溶剂，得到N,N
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二(2,3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]‑
2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺粗品，(3)将上述粗品经树脂纯化后得到纯品。
[0012]优选地，式1所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺和去离子水，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入碱使5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳。将反应体系维持在0～15℃，滴加还原剂水溶液，滴加时间为0.5h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至25～50℃，保温反应6.5h。反应结束后，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加酸溶液至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，保温析晶24h。析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，60℃干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N,N
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二(2，3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺杂质的制备方法，所述N,N
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二(2，3
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二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
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甲胺基]
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺杂质为式(1)所示化合物，其制备方法包括以下步骤：(1)还原脱碘反应：在水溶液中，于钯碳、碱存在下，以5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺为起始原料，使用还原剂，在C
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4位或C
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6位发生选择性还原脱碘反应得到5
‑
羟乙酰胺基
‑
N,N
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双(2,3
‑
二羟丙基)
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2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺；经过滤、滴加酸溶液淬灭和析晶，得到5
‑
羟乙酰胺基
‑
N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4
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二碘
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1,3
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苯二甲酰胺粗品，经重结晶法纯化、干燥得到纯品，备用；(2)N
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甲基化反应：5
‑
羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
‑
二羟丙基)
‑
2,4
‑
二碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺溶解于有机溶剂中，加入碱和甲基化试剂进行羟乙酰胺基
‑
N
‑
甲基化反应，滴加酸溶液调节pH，减压蒸馏除去溶剂，得到N,N
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二(2,3
‑
二羟丙基)
‑5‑
[(羟乙酰基)
‑
甲胺基]
‑
2,4
‑
二碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺粗品，(3)将上述粗品经树脂纯化后得到纯品。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(1)还原脱碘反应：向装有机械搅拌器的洁净反应瓶中加入5
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羟乙酰胺基
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N,N
′‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺和去离子水，开启搅拌使混合均匀，将反应体系降温至0～15℃，分批加入碱使5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
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二羟丙基)
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2,4,6
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三碘
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1,3
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苯二甲酰胺完全溶解并将反应体系维持在0～15℃，溶解澄清后加入钯碳。将反应体系维持在0～15℃，滴加还原剂水溶液，滴加时间为0.5h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至25～50℃，反应结束后，反应液进行减压过滤分离钯碳，用去离子水淋洗滤饼；滤液转移至结晶瓶中，开启搅拌，缓慢滴加酸溶液至滤液中，调节溶液pH 4～6，降温至0～15℃析晶，析晶完毕，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，干燥；称量，用去离子水重结晶，减压过滤，去离子水洗涤，抽滤至干，干燥，得纯品，备用，(2)N
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甲基化反应：5
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羟乙酰胺基
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N,N
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双(2,3
‑
二羟丙基)
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆栋平，沈伟艺，年四昀，李奇彪，孙学超，陈仕洪，何小兵，
申请(专利权)人：江西司太立制药有限公司上海司太立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：