在无菌条件下将固体填充到药物容器中并密封的方法技术

一种在无菌条件下在药物容器中填充固体并密封所述药物容器的无菌方法；其中所述药物容器包括填充固体物质的注射器、小瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置或药筒，所述固体物质选自由以下物质形成的组：粉末颗粒、微丸、纳米颗粒或微粒，从而获得所述容器的气密性。更具体地说，所述方法实现了避免上述物质粘附到所述药物容器的侧面，从而确保所述容器的密封的气密性，并且同样确保分配到所述容器中的固体重量的精确性。精确性。精确性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在无菌条件下将固体填充到药物容器中并密封的方法


[0001]本专利技术属于在无菌条件下填充和密封药物容器的领域，所述药物容器包括注射器、小瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置或药筒，其已经填充了选自粉末、颗粒、微丸、纳米颗粒或微粒形成的组的固体物质，从而获得这些固体物质的密封。更具体地说，本专利
涉及一种填充和密封药物容器的方法，所述药物容器已经填充了在无菌环境中分配和制备的一种或多种无菌固体药物物质或无菌赋形剂，这避免所述物质粘附到药物容器的侧面，从而确保容器密封的紧密性。

技术介绍

[0002]在制药工业中，药物容器的填充过程通常用液体药物物质和/或冻干固体进行，因为这些比固体如粉末、颗粒、微丸、纳米颗粒、微粒等更容易处理并且涉及的剂量问题更少。在容器填充过程中使用诸如上面提到的那些固体具有重大弊端，即这些固体倾向于粘附到容器的壁或主体上，从而阻止或至少阻碍在容器密封中获得必要的紧密性。这种与壁或主体的粘附，除了阻止所需的紧密性外，还会导致容器的污染和剂量的损失，因为其中观察到这种与壁粘附的容器必须被丢弃，因为固体的一部分留在容器壁的密封区域中，不可能知道将递送给患者的固体的确切量。另一方面，关于污染方面，由于分配的固体仍然粘附在密封区域的壁上，用于密封容器的塞子不能气封闭，因此它将不能阻止来自环境的物质进入容器，并且将不能确保产品的完整性，使得其理化和微生物特性可能发生变化，影响药物产品的质量。由于制药行业法规所施加的严格条件，这是制药行业在该领域可能遇到的最大弊端，这些条件还必须符合称为“良好生产规范”(GMP)的标准。
[0003]制药业关注的另一个问题是确保封闭的完整性，这也影响到安全，因为药物的少量损失会影响到处理药物的医护人员的安全。这里的术语“完整性”是指容器封闭系统在整个生命周期内保持产品无菌性和最终无菌药物、生物和疫苗产品质量的物理能力。无菌产品也被定义为不含微生物的产品，其成分是暴露在无菌条件下的一种或多种元件并且最终构成无菌制成品。这些元件包括制成品的容器、封盖和部件。
[0004]当向药物容器中添加粉末时，必须考虑影响容器内壁清洁度的几个因素，因为缺乏清洁度会导致污染。这些因素如下：
[0005]‑
用于填充的药物容器壁的静电荷，以及分配入其中的固体的静电荷：如果壁和固体负荷物具有相反的电荷，分配的固体将粘附在容器壁上。
[0006]‑
当固体落入容器中时，分配的固体和与之接触的元件所获得的动能：待分配的固体自由下落到容器底部的高度越高，固体和元件由于摩擦而获得的动能就越大。
[0007]用于添加的分配器针头(也称为喷嘴)的长度，由于分配器越长，越靠近容器中所分配固体的顶部，其所具有的动能就越少。此外，分配器将所分配的固体输送到远离所使用的容器的壁表面的区域。分配的固体与分配器尖端之间的理想距离将取决于分配速率和分配的固体的密度。
[0008]‑
容器内排出的空气的重定向。这种现象与所分配的固体释放到容器中时的动能
有关。在分配过程中，固体向容器中的涌流使容器内的空气向上移动。这种移动的空气中充满了悬浮颗粒。因此，分配器可以被认为是“烟囱”，它将空气流移动远离内壁，使内壁免受这种污染。
[0009]‑
按照国际药典的要求，在填充舱或填充场地使用大的气流(单向或湍流区)，以确保从无菌填充和密封过程中去除可能污染最终产品的任何外来颗粒。这些气流的使用使得填充固体相当困难，因为产生了扰动，使得固体粘附到用于填充的容器的壁上。
[0010]为了消除固体与容器壁的粘附，所使用的措施之一是执行容器和要填充到其中的固体的电离过程。在本专利技术中，术语“过程”、“阶段”和“期”可互换使用，术语“电离”和“去电离”或“离子发生器”和“去离子器”也可互换使用。
[0011]电离是一种产生离子的化学或物理现象。离子是由于相对于中性原子或分子过量或缺乏电子而带电的原子或分子。具有的电子比中性原子或分子多的化学物质称为阴离子，具有净负电荷；具有的电子较少的化学物质称为阳离子，具有净正电荷。
[0012]本专利技术中采用的电离方法既用于中和要填充药物固体的药物容器的静电荷，也用于中和要分配的固体的静电荷，即用于容器和内容物两者。该电离还用于中和与容器和/或粉末接触的给料和封盖设备的元件。为此目的，离子发生器产生两种极性的离子，它们投射到待中和物体的表面，在那里，相反符号的离子重新组合，相同符号的离子被排斥。在本文中，“离子发生器”是指任何元件或装置，其能够电离周围空气分子，这样它们就被投射到具有静电电荷的表面上，静电电荷中和了这些电荷，从而电离了该表面。
[0013]然而，仅通过这种电离过程，不可能避免在用固体填充容器的过程中粘附到容器侧面的严重问题，因为当通过喷嘴填充固体时，固体携带的动能在容器内部产生湍流，最终再次导致固体的一部分粘附到容器的壁或主体。
[0014]关于现有技术，下面引用的文献描述了电离技术，该电离技术导致应用于各种情况的电荷中和：
[0015]在这方面，VANRX Pharmasystems INC.提交的专利US 2016/0200461A1描述了一种在受控环境中用液体药物产品(可随后冻干)对容器(如小瓶、瓶子、注射器和安瓿)进行容积填充和无菌密封的方法。该公开文献提到了对制造容器的材料的关注，不管是玻璃还是聚合材料。一方面，由于玻璃容器之间的碰撞，玻璃容器会发生破损、划伤和颗粒排放。另一方面，由聚合材料制成的容器比由玻璃制成的容器具有更强的抵抗力，尽管它们存在诸如划痕之类的外观缺陷，这些缺陷会由于碰撞而损害药物产品的质量。
[0016]本专利技术相对于引用的文献的一个重大区别是所处理的化合物是固体物质，由于它们是高带电的并且具有更高的比表面积，所以更难给料。此外，在上述文献中，由于在第一部分密封之后需要冷冻干燥，密封过程包括两个阶段，部分阶段和第二完全阶段，而在本专利技术中，密封过程在具有完全密封的单个阶段中进行，而不需要后续的密封阶段。
[0017]此外，应当注意到，固体物质的填充过程要复杂得多，这是因为固体物质仍然粘附在药物容器的壁上，从而损害了剂量的精确度，这在需要以非常精确的方式进行少量药物给药的小口径容器中更相关。通过本专利技术中提出的方法解决了这一弊端，因为必须考虑到，在制药工业中，活性成分填充中的错误可能意味着患者将接受不正确剂量的产品。
[0018]由于固体粘附到容器主体上的问题，这在用固体填充容器时是一个严重的弊端。由于这个原因，在今天制药业使用的大多数方法中，设备的认证是强制性的，以确保分配的
数量是足够的。此外，在包装过程中纳入了各种过程中的控制，以验证所有药物容器的实际填充量。一种常见的控制是称重容器，它允许纠正或丢弃其中药物物质(药物或活性成分)的数量不符合要求的称重精度的容器。过程中的控制可以是100％的，也可以是统计的；后者不时进行剂量检查。这些控制涉及很高的生产和经济成本，这是控制产品剂量的精度所必需的。
[0019]至于静电荷的消除，有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在无菌条件下用至少一种固体填充药物容器(1)并密封所述药物容器(1)的方法，所述方法包括以下步骤:a)提供具有壁和底部的药物容器(1)，b)通过分配针(4)将所述固体分配到所述药物容器(1)中，重量检查分配到所述容器(1)中的固体的重量；以及c)用塞子(6)密封所述药物容器，其特征在于，在步骤a)、b)和c)中的至少一个或其以任意组合的多个中，所述容器(1)的内壁上、在所述容器内分配的固体上和/或在与容器壁或与所述容器内分配的固体接触的任何部件上的静电通过施加电离电位的离子发生器(2)中和，使得每次电离后所述容器(1)内的静电小于2000伏。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤b)和步骤c)之间，在所述药物容器(1)内进行另外的静电荷电离。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤a)中，在所述药物容器(1)为空的情况下进行所述电离。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个离子发生器(2)以任何组合位于所述药物容器(1)的外部或内部。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，在步骤c)中，所述电离在密封之前和/或密封期间进行。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述静电荷小于1000伏。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述静电荷小于500伏。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述静电荷小于200伏。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)在所述分配针(4)的振动下进行，以辅助所述固体的均匀给料。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)重复多次。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，所述分配针(4)的分配端的尖端在所述容器(1)底部沉积的固体的表面上方1至3mm的高度h处。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，所述容器(1)在整个填充阶段处于固定位置，而所述分配针(4)是可移动元件，其随着填充阶段的进行向上移动，以保持所述分配针的分配端与在所述容器(1)底部沉积的固体表面之间的距离h。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，所述分配针(4)在整个填充阶段处于固定位置，而所述容器(1)是可移动元件，其随着填充步骤的进行向下移动，以保持所述分配针的分配端与在所述容器(1)底部沉积的固体表面之间的距离h。14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，在步骤b)中，所述分配针(4)和所述容器(1)都是可移动元件，其在填充阶段期间相对于彼此同步移动，以保持所述分配针(4)的分配端与在所述容器(1)底部沉积的固体表面之间的距离h。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，当所述容器(1)是注射器或药筒时，从相对于所述容器的颈部的远端部分填充所述容器。16.根据前述权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，当所述容器(1)是注射器或药筒时，从相对于所述容器的喷嘴的远端部分填充所述容器。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)在真空下进行。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a)、b)和c)中的至少一个中或其以任意组合的多个中，在所述药物容器(1)内施加无菌载气流如N2或无菌压缩空气。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述离子发生器(2)选自环式、棒式、枪式、幕式、叶片式、枪式、针式或过滤式离子发生器，以及在其顶部具有离子发生器的隔离器。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分配针(d)分配包含在料斗(c)中的固体，所述料斗(c)和所述分配针(d)均由非导电材料制成。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物容器(1)被插入接地的导电材料的圆筒中，以帮助消散所述药物容器的静电荷。22.根据前述权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述药物容器(1)被插入非导电材料的圆筒中，以帮助消散所述药物容器的静电荷。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物容器(1)由非导电材料制成。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物容器(1)选自由以下物质组成的组：阳注射器、阴注射器、针头注射器、小瓶、胶囊、安瓿、单剂量装置、药筒、吸入器、瓶子、泡罩包装、小包、袋、试管和管。25.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述药物容器(1)由适于药物递送的玻璃、玻璃、金属如钢或钛，或塑料型材料制成。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述塑料型材料选自聚烯烃、环聚烯烃、聚丙烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚醚醚酮、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯腈、聚酰胺、聚酯如聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊本，
申请(专利权)人：罗维实验室制药股份公司，
类型：发明
国别省市：