可注射组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种适合于形成肌内植入物的组合物，包括聚乳酸(PLA)、DMSO和芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物，适用于原位制备组合物的试剂盒，及其作为药物用于乳腺癌治疗的情况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可注射组合物说明本专利技术的领域和目的本专利申请的对象为有助于癌症治疗的组合物。特别是，本专利技术涉及一种适合于形成肌内植入物的组合物，包括聚乳酸(PLA)、二甲基亚砜(DMSO)和芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物，适用于原位制备组合物的试剂盒，及其作为药物用于乳腺癌治疗的情况。背景毫无疑问，癌症治疗需要发展，不仅是新分子实体还有可提高患者生活质量的药理产品。在这个意义上说，延长释放制剂的开发意味着进步，因为它们能够减少总给药剂量，增加每个剂量的持续时间和给药次数，从而对患者的情绪状态产生积极的影响。在这个意义上说，在本专利技术中，我们将活性成分来曲唑和阿那曲唑选定为该类型延长释放制剂的候选药物，因为它们是绝经期激素受体阳性晚期乳腺癌妇女辅助治疗的第一线有效成分，对她们而言，替代疗法无非就是日常服用片剂进行治疗来曲唑(4，4′-(1，2，4-三唑-1-基甲基)dibenzonitrile)和阿那曲唑(2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-，3-亚苯基]双(2-甲基丙腈))属于称为芳香的非类固醇抑制剂类药物，它们的作用机理包括减少体内的雌激素数量。这种效果可以减速或停止许多类型的需要雌激素进行生长的癌细胞在乳房中的生长。目前在市场上没有来曲唑制剂能够在很长的一段时间内控制药物的释放。制药药物来曲唑目前仅能以片剂形式用于每日口服给药。此处描述的来曲唑制剂能够从一开始便获得药物在血液中的治疗水平，并且持续超过三个月，避免需要每日给药方案，从而提高了患者的生活质量。在乳腺癌的治疗中，如在癌症中的一般治疗，患者的心理状态非常重要；因此每三个月用药一次的曲唑和/或阿那曲唑制剂意味着患者生活质量的明显改善，从而减少了每日治疗的影响。反过来，在监控该疾病的过程中进行的医疗检查通常在前几年的3和6个月时进行，所以该制剂的给药可与咨询医生的时间一致。类似的推理导致了诸如这种用于治疗前列腺癌的每三个月皮下应用一次的戈舍瑞林预制植入物和这种作为避孕药物使用的依托孕烯预制植入物的面世。然而，这些预制植入物表现出一系列缺点，其中包括：-通过挤压制备植入物时需要使用高温，这会导致活性成分降解和产生潜在有毒杂质；-当在低剂量中使用活性成分时，得到的产物均匀性较低；-需要通过外科手术进行植入或使用大口径针头注入植入物。另外，还可以在与曲唑和/或阿那曲唑可植入组合物有关的一些文献出版物中发现一些缺点，例如：WO2008/041245描述了包含多种活性成分的可植入组合物，例如包括阿那曲唑在内的某些芳香酶抑制剂，它们使用不同的给药形式，从悬浮在水性载体中的预制微粒到原位形成凝胶状的制剂。虽然人们怀疑该文档能否充分支持可能出现的所有活性成分组合和给药形式，但这些示例始终指的是预制微粒，即它从不描述“原位”直接形成植入物的系统。最后，应该指出的是，没有一个示例显示出能够持续60天以上的时间。WO2010/065358A1描述了相关药物给药的组合物，它含有睾酮和用于连续给药睾酮并防止其转化为雌二醇的芳香酶抑制剂。尽管该描述认为能够以植入物的方式给药，但提供的唯一给药方式示例是片剂。此外，WO2012/074883A1还描述了药品给药过程中存在的可生物降解成分。这些组合物需要使用水不溶性溶剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇，才可以维持植入物的液体或半固体状态。之前已经提到，这些溶剂会突然释放，因此不适用于本专利技术中的延长释放组合物。最后，US2008/0206303A1描述了由可伴有多种溶剂的PLA或PLGA聚合物组成的阿那曲唑延长释放制剂；然而，在本专利技术的实施例中，使用的溶剂是苄醇和正-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，此类溶剂能够产生非常大的突释，而后续的释放几乎为零。事实上，本文档中的专利技术者可以接受的突释是一天25-30％，这是一个非常高的值，因为这方面没有历时超过60天的示例；特别是在狗、与人类相似的动物身上，持续释放时间均未超过35天。最后，本文档没有提及来曲唑粒度，也没有提到该因素在制剂行为中的重要性。所以可以预期能够获得每三月使用一次的来曲唑和/或阿那曲唑制剂作为绝经期激素受体阳性乳腺癌女性患者的第一线辅助治疗手段。出于这个原因，本专利技术使用的原位形成植入物技术克服了当前基于预制植入物的制剂的大多数缺点。它为患者提供了一种实用而有效的替代治疗方法，实现可至少持续60天的治疗型材。附图简述提供下列附图帮助解释本专利技术的目的，但并不意味着任何限制。图1：图1显示了将示例1所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血浆中含量(单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。图2：图2显示了将示例2所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血浆中含量(单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。图3：图3显示了将示例3所示制剂肌肉注射到新西兰白兔体内后获得的曲唑血浆中含量(单位：ng/mL)。所示数值对应于在各组的三只动物身上获得的平均血浆中含量。专利技术详述对于作为本专利技术目的的组合物而言，术语原始“突释”指的是，肌肉内给药本产品后前72个小时在活体动物内获得的活性成分血浆中含量曲线下面积与注射一定数量的来曲唑或阿那曲唑后获得的曲线下总面积(也称为“AUC”)之比。为了获得适合于本专利技术目的的延长释放活性成分，突释曲线下面积与总AUC的比值必须小于10％，理想情况是小于5％。同样，若要在至少60天中获得均衡的芳香酶抑制剂延长释放曲线，在注射后前30天中获得的血浆中含量曲线下面积不得超过50％。也就是说，对于本专利技术的目的，活性成分的首选延长释放应确保突释曲线下面积小于总AUC的10％，并且不高于注射后前30天获得的总AUC的50％。对于本专利技术的目的，将不区分使用下列术语：“PLA”、“聚乳酸的可生物降解热塑性聚合物”、“乳酸酸”和“聚乳酸”。“DMSO”和“二甲基亚砜”。因此，本专利技术的第一个方面是适合于形成肌内植入物的组合物，聚乳酸(PLA)、DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物：其中：当R1是H；R2是以及R3是H当R1是是H以及R3是CN其特征在于，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的15-50％，在体内给药至少100nmol/mL并且持续给药60多天后该混合物能够固化，与含水流体或体内含水流体接触后形成具有治疗价值的固体或凝胶型植入物。理想的情况是，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的20-30％。更为理想的情况是，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的25％。根据另一个方面，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物具有以下粒径分布：·小于20微米的颗粒＜10％，·大于350微米并且·半径介于70-200微米之间的颗粒＜10％。在一个优选的实施例中，芳香酶抑制剂化合物是单独或组合使用的曲唑或阿那曲唑。在另一个优选的实施例中，由DMSO和PLA形成的溶液具有40-43％(重量)的PLA(100％乳酸)和57-60％(重量)的DMSO。在进一步的优选实施例中，PLA的端基作为酯代替羧酸。在另一个额外的优选实施例中，例如，活性成分通过γ或β本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合于形成原位肌内植入物的组合物，含有聚乳酸(PLA)、DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物组成的可生物降解热塑性聚合物：其中：当R1是H；R2是以及R3是H当R1是R2是H以及R3是CN其特征在于，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中，重量占所有混合物的15‑50％，在体内给药至少100nmol/mL并且持续给药60多天后该混合物能够固化，与含水流体或体内含水流体接触后形成具有治疗价值的固体或凝胶型原位植入物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.03 ES P2012312711.适合于形成原位肌内植入物的组合物，其含有可生物降解热塑性聚合物聚乳酸(PLA)、DMSO和通式(1)的芳香酶抑制剂化合物：其中：当R1是H时，R2是并且R3是H；当R1是时，R2是H并且R3是CN，其特征在于，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中并且重量占总组合物的15-50％，所述组合物在与含水流体或体内含水流体接触后形成固体或凝胶型原位植入物。2.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中并且重量占总组合物的20-30％。3.根据权利要求1或2中任意一项所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合物悬浮于含有DMSO和PLA的溶液中并且重量占总组合物的25％。4.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，通式(1)的芳香酶抑制剂化合物具有以下粒径分布：·颗粒小于20微米的<10％，·颗粒大于350微米的<10％，并且·d0.5介于70-200微米之间。5.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，芳香酶抑制剂化合物是单独或组合使用的来曲唑或阿那曲唑。6.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，含有DMSO和PLA的溶液由重量比为40-43％的PLA和重量比为57-60％的DMSO组成。7.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合物，其中，PLA的端基是一种酯。8.根据权利要求1所述的适合于形成原位肌内植入物的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉列尔莫·佛朗哥罗德里格斯，伊本·古蒂耶罗阿杜里斯，
申请(专利权)人：罗维实验室制药股份公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES