本发明专利技术公开了一种用于肿瘤铁死亡‑气体协同治疗的纳米药物，包括可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒、装载于中空介孔有机硅纳米粒的羰基铁类化合物和小分子药物。本发明专利技术还公开了一种用于肿瘤铁死亡‑气体协同治疗的纳米药物的制备方法以及作为制备肿瘤治疗药物的应用。本发明专利技术制备方法操作简单，可重复大批量制备。本发明专利技术的纳米药物通过引入硫‑硫键，与肿瘤微环境中过表达的谷胱甘肽反应，使中空介孔有机硅骨架断裂，从而释放所负载的小分子药物并造成整个纳米药物的降解；通过负载羰基铁类化合物，与肿瘤微环境中过量的过氧化氢响应可释放CO并实现铁死亡，实现气体治疗和铁死亡的协同作用。
【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物及其制备方法
本专利技术涉及纳米药物
，尤其涉及一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物及其制备方法和应用。
技术介绍
目前癌症常用的治疗手段有外科手术、放射治疗和化疗等，传统的治疗手段常会存在毒副作用大，难以精准给药等缺陷、且不可避免地对体内正常细胞造成不同程度的损害，不利于长期治疗。随着纳米技术的发展，纳米材料在医药领域受到了关注，诸多研究人员利用纳米材料可通过EPR效应在肿瘤部位聚集以及良好的生物相容性，来实现肿瘤靶向治疗，依托于纳米材料的治疗方法如光动力治疗、光热治疗等陆续出现，开发新的治疗方法也逐渐引起重视。一氧化碳(CO)气体是一种无色无味的有毒气体，其在生命体内承担着一定的生理作用，如血管内皮细胞的生长、器官移植等，进一步的研究表明，通过改变细胞内CO含量，可对细胞的线粒体造成损伤，致使细胞失活，进而实现对肿瘤细胞的抑制生长进而实现肿瘤治疗。因此，构筑一种具有良好的生物相容性并可释放CO气体的纳米药物递送系统，应用在靶向肿瘤治疗成为一个重要研究的方向。铁死亡是由Stockwell在2012年提出的一种新的细胞死亡方式，该死亡方式具有一定的铁依赖性和脂质过氧化物依赖性，通过改变细胞内铁元素的浓度，可以调节细胞内的死亡通路，实现铁死亡治疗效果。研究证明将含有铁元素的纳米材料引入细胞内可以诱发铁死亡，因此，在保证纳米材料可降解的前提下，精准的递送含铁的纳米材料，实现肿瘤治疗具有很大的挑战性。公开号为CN108567980A的专利申请公开了一种光动力诱导的CO释放方法，通过将近红外光响应型、可用于光动力治疗的光敏剂和CO释放分子CORM-401混合，在近红外光的照射下，进行CO释放方法，构建了CO可控释放。但是，该纳米药物需要外源刺激，缺乏气体释放特异性，降解性不高，临床上应用受限。公开号为CN1100433145A的专利申请公开了一种肿瘤靶向的纳米药物及应用和制备方法，所述的纳米药物包括具有介孔孔道的介孔硅纳米颗粒和装载于所述介孔硅纳米颗粒的介孔孔道中的过渡金属氧化物及过渡金属羰基化合物；通过原位还原法将酸响应纳米药物二氧化锰负载于介孔二氧化硅孔道上，再通过纳米灌注法将气体一氧化碳释放前药十二羰基三铁共载于介孔二氧化硅孔道上。该方法合成的纳米药物负载量不高，且锰离子本身具有较大的毒性，不利于临床的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，该纳米药物不需要外源刺激，具有谷胱甘肽响应降解性、过氧化氢响应释放一氧化碳并实现铁死亡的特性，纳米药物负载率高。一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，包括可生物降解中空介孔有机硅纳米粒、装载于中空介孔有机硅纳米粒的羰基铁类化合物和小分子药物。所述的可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒为具有硫-硫键的中空介孔有机硅纳米粒；作为优选，所述的可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒为含有四硫键的中空介孔有机硅。硫-硫键分布在可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒的骨架中，硫-硫键可以响应肿瘤微环境中过量的谷胱甘肽，相互作用并发生断裂，实现降解的同时释放出羰基铁类化合物和小分子药物。含有四硫键的中空介孔有机硅的高比表面积为载药提供了可能，通过调节负载配比，可以较大地发挥负载能力，保证载药充足的同时也不会浪费过多原料。同时可生物降解的中空介孔有机硅具有高比表面积，大的空腔结构和多介孔通道，对于各种疏水性小分子药物可以通过范德华力的相互作用或者表面吸附作用实现高负载效果。所述羰基铁类化合物为五羰基铁、十二羰基铁、二壬羰基铁或羰基铁硫簇化合物。羰基铁类化合物可与肿瘤微环境中过量的过氧化氢反应产生CO气体和大量的铁离子，其中CO气体可攻击线粒体，导致线粒体失活，直接造成细胞死亡；而铁离子则可与过氧化氢反应引发芬顿反应，产生大量的羟基自由基，在肿瘤细胞中生成脂质过氧化物引发铁死亡，进而实现铁死亡和气体治疗的协同作用。所述的小分子药物为铁死亡诱导剂，如铂类化合物。铁死亡诱导剂可直接攻击肿瘤细胞的细胞核使其死亡，同时激活肿瘤细胞内产生大量的还原型辅酶(Ⅱ)和氧化酶(NOX)，而NOX可以诱导细胞内氧气生成大量超氧阴离子，超氧阴离子又会被超氧化物歧化酶催化产生过氧化氢，该过程中产生的过氧化氢继续和铁离子进行反应，发生芬顿反应并产生羟基自由基，进而促进脂质过氧化物的产生，造成铁死亡。作为优选，所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，在其表面选择性修饰蛋白质类物质、脂质类物质或亲水性高分子。所述的蛋白类物质为还原性牛血清白蛋白、人血清白蛋白、牛血清白蛋白或具有靶向肿瘤细胞表面过表达的整合素蛋白的靶向蛋白质。蛋白类物质具有较好的生物相容性和可降解性，在细胞内可以实现完全降解。作为优选，所述的蛋白质类物质为还原性牛血清白蛋白。利用还原性牛血清白蛋白修饰中空介孔有机硅孔道使得小分子药物不会提前释放，同时还原性牛血清白蛋白通过硫-硫键桥接于中空介孔有机硅表面，在肿瘤微环境中也可以实现谷胱甘肽响应断裂，从而加快药物释放。作为优选，所述的具有靶向肿瘤细胞表面过表达的整合素蛋白的靶向蛋白质为环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)。靶向蛋白质与纳米药物上的氨基、羧基进行反应，接枝在纳米药物上，进而赋予纳米药物肿瘤靶向的特性。所述的脂质类物质为肿瘤细胞的细胞膜，肿瘤细胞的细胞膜可以实现同源肿瘤细胞靶向，同时也具备较好的生物相容性和可降解性。所述的亲水性高分子为聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸，极佳的亲水性使得高分子材料可以在生物体内持续循环，高分子材料良好的生物相容性则保证了纳米药物在生物体内可以实现完全代谢和降解。作为优选，所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物的粒径为30～100nm，空腔大小为5～20nm，介孔大小为2～5nm。以负载中空介孔有机硅的羰基铁类化合物和小分子药物的中空介孔有机硅总质量计，所述羰基铁类化合物的负载率为10％-80％，所述的小分子药物的负载率为2％-20％。本专利技术的纳米药物通过引入硫-硫键，与肿瘤微环境中的过表达的谷胱甘肽反应，使得中空介孔有机硅骨架断裂，从而释放其所负载的小分子药物并造成整个纳米药物的降解。中空介孔有机硅搭载的十二羰基合三铁以及铁死亡诱导剂，在载体中空介孔有机硅降解后释放，一方面可以促进肿瘤细胞内过氧化氢的产生，另一方面与肿瘤细胞内的过氧化氢反应，产生CO气体，同时，释放出大量铁离子，铁离子与细胞内过氧化氢发生羟基自由基反应，生成大量的羟基自由基，造成肿瘤细胞铁死亡，进而实现铁死亡和气体治疗的协同作用。本专利技术还提供了一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物的制备方法，制备方法简单，制得的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物能够响应肿瘤微环境中过量的谷胱甘肽，实现降解的同时释放负载的小分子药物，负载率高。一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物的制备方法，包括：(1)采用模板法将硅酸四乙酯及具有硫-硫本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，包括可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒、装载于中空介孔有机硅纳米粒的羰基铁类化合物和小分子药物。/n
【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，包括可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒、装载于中空介孔有机硅纳米粒的羰基铁类化合物和小分子药物。
2.根据权利要求1所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，所述的可生物降解的中空介孔有机硅纳米粒为具有硫-硫键的中空介孔有机硅纳米粒。
3.根据权利要求1所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，所述的羰基铁类化合物为五羰基铁、十二羰基铁、二壬羰基铁或者羰基铁硫簇化合物；所述的小分子药物为铁死亡诱导剂。
4.根据权利要求1所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，以负载中空介孔有机硅的羰基铁类化合物和小分子药物的中空介孔有机硅总质量计，所述羰基铁类化合物的负载率为10％-80％，所述小分子化疗药物的负载率为2％-20％。
5.根据权利要求1所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，在其表面选择性修饰蛋白质类物质、脂质类物质或亲水性高分子。
6.根据权利要求5所述的用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物，其特征在于，所述的蛋白质类物质为还原性牛血清白蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白或具有靶向肿瘤细胞表面过表达的整合素蛋白的靶向蛋白质，所述的脂质类物质为肿瘤细胞的细胞膜，所述的亲水性高分子为聚乙二醇或聚乳酸-羟基乙酸。
【专利技术属性】
技术研发人员：沈折玉，赵晨阳，吴爱国，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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