一种哌啶胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种哌啶胺的制备方法，该方法以化合物02作为原料与三甲基卤化亚砜反应，制得化合物03，化合物03在催化剂作用下反应成环生成化合物04；化合物04在ω‑转氨酶和磷酸吡哆醛的作用下反应生成化合物05，化合物05在酸的作用下脱保护基得到化合物06；该方法避免用手性柱拆分或拆分剂拆分，原料便宜易得，步骤短，且分离纯化简单，ee值高，收率高，纯度高，操作安全，利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种哌啶胺的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种哌啶胺的制备方法。
技术介绍
哌啶胺作为重要的医药中间体，通常应用于合成药物活性化合物，如用于合成PF-06651600。PF-06651600是一种强效的JAK3选择性抑制剂，此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗斑秃。目前，它进行治疗中重度斑秃的3期临床试验，同时还继续试验用于治疗类风湿性关节炎(RA)，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)；PF-06651600的结构如下式所示：现有技术中，使用5-甲基-3-氨基吡啶为原料，如WO2010048012公开了使用金属铑催化剂将吡啶环还原成哌啶环；WO2016112298公开了使用PtO2作为催化剂还原吡啶环。然而，金属催化剂价格昂贵，一般使用氢气还原，长时间高压加热氢化，反应条件苛刻。如，使用PtO2生成的铂黑易燃，生产危险。现有工艺中，多步反应需要柱层析纯化，难于放大生产。现有技术中，使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂，价格昂贵，同时文献(OrganicProcessResear本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物03的方法，包括：在第一溶剂中，在第一碱的存在下，化合物02与三甲基卤化亚砜反应，制得化合物03，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物03的方法，包括：在第一溶剂中，在第一碱的存在下，化合物02与三甲基卤化亚砜反应，制得化合物03，



其中，
R1为Boc，Cbz，甲氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，苯甲酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，2-硝基苯磺酰基中的一种；
R2为甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，苄基中的一种；
所述三甲基卤化亚砜为三甲基碘化亚砜、三甲基溴化亚砜、三甲基氯化亚砜中的至少一种。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂为THF、DMSO、2Me-THF、DCM、甲苯中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一碱为氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一碱与化合物02的摩尔比为1:1-3:1；或者摩尔比为1.5:1-2.5:1。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤化亚砜与化合物02的摩尔比为1:1-3:1；或者摩尔比为1.5:1-2.5:1。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为-20℃～80℃；或者反应温度为40℃-60℃。


7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为2h-24h；或者反应时间为5h-20h；或者反应时间为10h-15h。


8.根据权利要求1所述的方法，包括，化合物03在第二溶剂中，在催化剂作用下反应生成化合物04





9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂为DCE、DCM、THF、2Me-THF、甲苯中的至少一种。


10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体、(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体、(降冰片二烯)氯化铑(I)二聚体。


11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化剂与化合物03的摩尔比为0.01％～10％；或者摩尔比为0.5％～3％。


12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为20℃-80℃；或者反应温度为40℃-60℃。


13.根据权利要求1所述的方法，包括，化合物03在第三溶剂中与卤化物反应生成化合物03-1



其中，X为氟、氯、溴或碘中的一种。


14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述卤化物为氯化氢、溴化氢；或者卤化物为氯化锂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，孙国栋，胡本全，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44