本发明专利技术公开基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物及其制备方法和应用，该系列化合物是四价顺铂通过轴向羟基位置与组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A抑制剂结合合成的一系列铂类抗肿瘤化合物。该铂类抗肿瘤化合物本身具有抑制HDACs和RPA活性及肿瘤特异选择性的优点，因而显示出优于经典铂类药物的抗肿瘤活性，并显示出克服临床铂类药物耐药的潜力。
【技术实现步骤摘要】
基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于铂类化合物
，更加具体地说，涉及一类基于DNA损伤修复的铂类化合物抗肿瘤活性、减轻毒副作用及克服临床铂类药物耐药的研究。
技术介绍
癌症已成为我国四大慢性病之一，严重影响我国人民健康。最新发布的健康中国行动将癌症防治行动列入防控重大疾病板块。提高化疗药物的靶向性、选择性及安全性，是当前新型抗肿瘤药物的研发趋势。以铂类药物为主的化疗药物，是治疗癌症的一线药物，铂类药物的抗瘤谱广，化疗效果好，也是目前最有效的化疗药物。以顺铂为例，大约50％以上的恶性肿瘤治疗需要用到顺铂，而其对于睾丸癌的治愈率高达90％以上。但其毒副作用及肿瘤耐药极大地限制了该类药物的发展。铂类药物作为一类经典的抗肿瘤化疗药物，具有广泛的抗瘤谱。以顺铂为主，其作用靶点在DNA，在与DNA链发生链间、链内交联后，影响了肿瘤细胞DNA的复制，转录及翻译，进而对肿瘤细胞产生周期阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。DNA损伤的是否持续及肿瘤细胞的自身修复能力是影响顺铂化疗效果的关键因素。众所周知，肿瘤细胞的耐药性的产生是顺铂等经典铂类药物化疗效果降低的主因，而克服其耐药性也成为近些年提高铂类药物活性的热点。因此，DNA损伤修复途径的选择性抑制(核苷酸切除修复(NER)和同源重组修复(HRR)),可进一步增强肿瘤细胞对铂类药物的化疗敏感性，克服肿瘤细胞的耐药性。复制蛋白A(replicationproteinA,RPA)是真核细胞中主要的单链结合蛋白，主要与受损的ssDNA结合，形成RPA-ssDNA复合物，并招募其他DNA损伤修复蛋白对DNA受损部位进行修复。RPA包含RPA1，RPA2和RPA3三个亚单位，在DNA复制和损伤修复过程中起着重要的作用。DNA复制时，RPA具有解链、结合单链模板并维持DNA连续复制的功能；DNA损伤时，RPA作为重要的DNA损伤修复蛋白，在核苷酸切除修复(NER)、DNA错配修复(MMR)、同源重组修复(HR)等修复过程发挥重要作用。同时，RPA与具有染色体结构维持、保护、修复功能的蛋白质(FANCD2、Rad51、Rad52)聚集在DNA损伤位点，共同完成对DNA损伤检测并进行修复。RPA对NER和HRR等修复作用，使得铂类化疗药物的疗效的降低，肿瘤细胞的耐药性增强(ShuckSC,TurchiJJ.TargetedinhibitionofRPArevealscytotoxicactivity,synergywithchemotherapeuticDNAdamagingagentsandinsightintocellularfunction[J].CancerResearch,2010,70(8):3189.)。肿瘤表观遗传学与细胞信号转导通路中发挥重要作用的组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)，已成为一类极具开发潜力的肿瘤治疗靶点，展现出令人欣喜的前景。核小体作为染色质结构的基本重复单位，其结构上的组蛋白残基是多种酶催化的位点，同时组蛋白也是许多翻译后修饰(Post-translationmodification)包括乙酰化和去乙酰化在内的主要场所。乙酰化和去乙酰化过程主要由两种酶控制，分别是组蛋白乙酰化转移酶(Histoneacetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)。组蛋白去乙酰化酶可调控染色质的可及性(accessibilityofchromatin)，调控DNA损伤修复相关蛋白范克尼贫血互补群蛋白D2(FanconianemiacomplementationgroupD2,FANCD2)的功能与表达，从而调控DNA链间交联(DNAinterstrandcrosslinks,ICLs)的修复。广泛应用于临床肿瘤治疗的铂类药物，其抗肿瘤作用及肿瘤耐药机制与DNA链间交联的产生与修复密切相关(Villar-GareaA,EstellerM.Histonedeacetylaseinhibitors:understandinganewwaveofanticanceragents[J].IntJCancer,2004,112(2):171-178.)。近年来RPAi和HDACi的发现让恶性肿瘤患者重新看到了曙光。而RPAi和HDACis与铂类药物的结合将对提高抗肿瘤活性及抗肿瘤耐药具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供基于HDACs(组蛋白去乙酰化酶)和RPA(复制蛋白A)靶向的新型铂类(IV)三前药及其制备方法和应用，和文献现有铂类化合物相比较，本专利技术铂类抗肿瘤化合物(即新型铂类(IV)三前药化合物)具有靶向性、选择性、安全性，同时克服经典铂类药物肿瘤耐药的优势。需要说明的是，申请人的这个专利技术人课题组之前针对铂类药品的问题，提出中国专利技术申请―复制蛋白A靶向的铂类化合物”(申请号2019108319569，申请日2019年9月4日)，本申请拟在此基础之上进行进一步改进并进行实验验证，得到本申请的技术方案。本专利技术的技术目的通过下述技术方案予以实现。基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物(即基于HDACi和RPA靶向的新型铂类(IV)三前药化合物)，具有如下化学式所示结构：以金属铂(Pt)为中心，以四价顺铂为母体，轴向位置先后结合RPA小分子抑制剂和HDACs来合成目标化合物。其中R1为I或Br，n为1或2或3；优选R1为I，n为2或3；R2为如下基团之一。TDRL-505：R＝Br，n＝2；TDRL-550：R＝I，n＝2TDRL-543：R＝Br，n＝3；TDRL-551：R＝l，n＝3物质TDRL，R为I或Br，n为1或2或3；优选R为I，n为2或3，如TDRL-551、TDRL-550、TDRL-505和TDRL-543。上述铂类化合物的制备方法，按照下述情况进行制备：步骤1，物质TDRL和物质1进行反应，以得到中间产物A，其化学式所示结构，其中R1为I或Br，n为1或2或3；优选R1为I，n为2或3；R2为H其中相对于物质1，物质TDRL为过量，物质TDRL和物质1的摩尔比为(1.1-1.2)：1，反应温度为50-60℃，优选55-60℃，反应时间为12-36h，优选18-24h，反应过程采用惰性保护气体(如氩气、氮气、氦气)保护避光环境下进行，选择磁力搅拌，每分钟200-300转，选择有机溶剂为物质1和物质TDRL提供反应环境，需要考虑物质1和物质TDRL在有机溶剂中溶解性和分散性，如二甲亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃；反应结束后萃取得到反应液中的产物并除去掉溶剂及未反应的原料，催化剂和杂质。收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，薄层色谱(展开剂[CH2Cl2：CH3OH]＝10：1)纯化得到中间产物A。在上述反应中可选择使用催化剂O本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物，其特征在于，具有如下化学式所示结构：以金属铂(Pt)为中心，以四价顺铂为母体，轴向位置先后结合RPA小分子抑制剂和HDACs来合成目标化合物；/n
【技术特征摘要】
1.基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物，其特征在于，具有如下化学式所示结构：以金属铂(Pt)为中心，以四价顺铂为母体，轴向位置先后结合RPA小分子抑制剂和HDACs来合成目标化合物；
其中R1为I或Br，n为1或2或3；R2为如下基团之一
2.根据权利要求1所述的基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物，其特征在于，R1为I，n为2或3。
3.基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
步骤1，物质TDRL和物质1进行反应，以得到中间产物A，其化学式所示结构，其中R1为I或Br，n为1或2或3；优选R1为I，n为2或3；R2为H；物质TDRL，R为I或Br，n为1或2或3；优选R为I，n为2或3，如TDRL-551、TDRL-550、TDRL-505和TDRL-543；
步骤2，将中间产物A分别与物质PhB、VPA进行反应，以得到本发明的铂类化合物，物质PhB为苯丁酸，化学式如下
物质VPA为丙戊酸，化学式如下
4.根据权利要求3所述的基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，相对于物质1，物质TDRL为过量，物质TDRL和物质1的摩尔比为(1.1-1.2)：1；反应温度为50-60℃，优选55—60℃，反应时间为12-36h，优选18—24h；物质1由顺铂和体积百分数30％H2O2水溶液在70—80℃避光回流搅拌反应生成，反应时间为4-6h。物质TDRL由中间体与戊二酸酐在氯仿溶液中，60—70℃回流搅拌生成，反应时间：3—4h。
5.根据权利要求3所述的基于组蛋白去乙酰化酶和复制蛋白A联合靶向的铂类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，使用催化剂O-苯并三氮唑-N,N,N',...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔鑫，徐靖源，徐令文，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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