雌激素受体调节剂制造技术

式(I)的化合物为雌激素受体α调节剂，其中式(I)中的变量在本公开中有所描述。此类化合物，以及其药学上可接受的盐和组合物可用于治疗雌激素受体α依赖性和/或雌激素受体α介导性疾病或病症，包括以过度细胞增殖为特征的病症，诸如乳腺癌。

【技术实现步骤摘要】
雌激素受体调节剂本申请是2017年03月29日提交的专利技术名称为“雌激素受体调节剂”的第201780033815.1号中国专利申请的分案申请。任何优先权申请的引用参考在如与本申请一同提交的申请数据表中标识外国或本国优先权主张的任何和所有申请根据37CFR1.57在此以引用方式并入。
本申请涉及作为雌激素受体α调节剂的化合物以及使用它们治疗以过度细胞增殖为特征的病症(例如癌症)的方法。说明书许多癌细胞表达雌激素受体(ER)并具有受雌激素调节的生长特性。已经开发出多种靶向ER的乳腺癌药物疗法。在许多情况下，这些药物是对ER有激动和/或拮抗效应的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。例如，氟维司群是一种用于治疗转移性乳腺癌的药物。其对ER-α具有拮抗效应，并且被视为一种选择性雌激素受体α降解剂(SERD)。氟维司群具有以下化学结构：另据报道，称作RAD1901的化合物为SERD。参见Garner,F.等人，“RAD1901:anovel,orallybioavailableselectiveestrogenrece本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20160401 US 62/317,2541.具有如下结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
X1、Y1和Z1各自独立地为C或N；
第一前提条件是X1、Y1和Z1中的至少一者为N；
第二前提条件是X1、Y1和Z1中的每一者不带电荷；
第三前提条件是两条虚线表示双键；
第四前提条件是X1、Y1和Z1的化合价可各自独立地通过连接至选自H和R12的取代基来饱和；
X2为O、NH或S；
A1选自任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基(C1-6烷基)、任选取代的环烯基(C1-6烷基)、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6卤代烷基；或者R2和R3与R2和R3所连接的碳一起形成任选取代的环烷基、任选取代的环烯基或任选取代的杂环基；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基和任选取代的C1-6卤代烷基；或者R4和R5与R4和R5所连接的碳一起形成任选取代的环烷基、任选取代的环烯基或任选取代的杂环基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷基、任选取代的单取代的胺、以及任选取代的二取代的胺；
R10为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；
R11为氢或任选取代的C1-6烷基；并且
R12为氢、卤素、任选取代的C1-3烷基、任选取代的C1-3卤代烷基或任选取代的C1-3烷氧基；
前提条件是当R11为氢或甲基，X1为NH，Y1和Z1各自为C，X2为O，A1为苯基、2-氟代苯基、或2,6-二氟苯基，R2和R3两者均为甲基，或者R2和R3中的一者为氢且R2和R3中的另一者为甲基，并且R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为氢时，则R1不可为2-羟乙基、2-甲基丙基、2-氟-2-甲基丙基、3-氟-2-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基或2-氟-3-羟基-2-甲基丙基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为氢。


3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为任选取代的芳基。


4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为任选取代的苯基。


5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为取代的苯基。


6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为未取代的苯基。


7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为任选取代的环烷基。


8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为任选取代的双环戊基。


9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1为未取代的双环戊基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。


11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的C1-6烷基或取代的环烷基。


12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的环烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自卤素、羟基、卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、取代的烷氧基、取代的单取代的胺以及取代的二取代的胺。


13.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的烷基为C1-6卤代烷基。


14.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代的C1-6烷基被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自卤素、羟基、卤代烷基、任选取代的环烷基、取代的烷氧基、取代的单取代的胺以及取代的二取代的胺。


15.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的C1-6烷基，其选自C4烷基、氟(C4烷基)和三氟(C2烷基)。


16.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的环烷基，其选自未取代的环丁基、未取代的二氟环丁基、未取代的环戊基以及未取代的双环戊基。


17.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的环烷基(C1-6烷基)，其选自未取代的环丙基甲基、未取代的双环戊基甲基、未取代的氟环丙基甲基、未取代的氟环丁基甲基、未取代的甲氧基环丙基甲基、以及未取代的三氟甲基环丙基甲基。


18.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的杂环基，其选自未取代的四氢吡喃基、未取代的四氢呋喃基以及未取代的氧杂环丁烷基。


19.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的杂环基(C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄琴华，黛博·海伦·斯利，萨伊·盖亚南·海格，查德·丹尼尔·霍普金斯，凯文·杜安·邦克，约瑟夫·罗伯特·平奇曼，拉凯什·库马尔·西特，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US