一种稳定他克莫司的稀释液及其应用制造技术

本发明专利技术提供了稳定他克莫司的稀释液及其应用。具体的，所述稀释液包含环糊精或其衍生物，所述环糊精或其衍生物具有下述结构：A‑(L

【技术实现步骤摘要】
一种稳定他克莫司的稀释液及其应用
本专利技术涉及医学检验领域，具体涉及一种稳定他克莫司的稀释液及其应用。
技术介绍
他克莫司(Tacrolimus，FK506)，是一种大环内酯类免疫抑制剂，于1989年用于临床。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10-100倍,近年来，其作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床试验表明，FK506在心、肺、肠、骨髓等移植中的应用中可获得很好的免疫抑制效果。他克莫司的治疗窗狭窄，它的用药剂量需根据药物谷值浓度进行调整，根据病人的生理、病理情况实施个体化用药。为了获得良好的免疫抑制效果,临床医生需要定时监测患者的血药浓度，以便及时调节患者用药剂量，防止器官移植术后出现排异与中毒反应。随着他克莫司(FK506)在临床上的广泛应用，FK506已经成为移植病人免疫抑制的一线首选药，同时，他克莫司的血药浓度监测的重要性也愈显突出。FK506主要以结合方式存在于抑制患者的血液红细胞中。FK506是个极性疏水小分子，不溶于水，易溶于有机溶剂。在水性环境中，需要与蛋白结合后才较为稳定性。故目前检测他克莫司的诊断试剂盒使用的校准品多为血制品，血制品中蛋白复杂，实验前需要对血制品校准品进行预处理，操作繁琐，给他克莫司的医学检测带来很大不便。所以急需一种能够提高他克莫司稳定性的水性稀释液，为他克莫司的检测提供便利。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够提高他克莫司稳定性的水性稀释液。本专利技术第一方面，提供了一种稀释液，所述稀释液包含环糊精或其衍生物，所述环糊精或其衍生物具有下述结构：A-(L1-L2-CD)n，其中，A选自下组：无、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基；或取代或未取代的(C6-C10芳基或5-10元杂芳基)-L3-(C6-C10芳基或5-10元杂芳基)，其中，L3选自下组：无、-S-S-、-(C＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；n为1、2、3、4、5或6；各L1独立地选自：无、取代或未取代的C1-C6亚烷基或取代或未取代的C1-C6羰基；各L2独立地选自：无、或-X1-(C1-C6取代或未取代的亚烷基)-X2-；X1和X2各自独立地选自：无、O、S、NH；各CD独立地选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟基取代的C1-C6烷基-环糊精；除非特别说明，所述的“取代”指所述基团上的氢原子被选自下组的的一个或多个(例如，2个、3个、4个等)选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、氧代(＝O)、NH2、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、苄基、苯基。在另一优选例中，A选自下组：苯基、苄基、联苯基和-苯基-S-S-苯基-。在另一优选例中，n为2、3或4。在另一优选例中，各L1独立地选自：C1-C3亚烷基或C1-C3羰基，优选地，亚甲基或-CO-。在另一优选例中，各L2为-NH-CH2CH2-NH-。在另一优选例中，各CD为β-环糊精。在另一优选例中，所述CD-的连接位置为环糊精的一个或多个支链羟甲基或羟基。在另一优选例中，所述CD-在连接位置在支链羟甲基时，连接后所述支链羟甲基形成-CH2或-CH2O-。在另一优选例中，所述羟基取代的C1-C6烷基-环糊精为羟丙基-环糊精，优选地，2-羟丙基-环糊精、2,3-羟丙基-环糊精、3-羟丙基-环糊精。在另一优选例中，所述环糊精或其衍生物选自下组：α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、γ-环糊精、其中，表示环糊精基团，较佳地，表示β-环糊精基团。在另一优选例中，所述稀释液的溶剂中含水量50wt％以上，较佳地70wt％以上，更佳地，80wt％以上、90wt％以上、95wt％以上、96wt％以上、98wt％以上、99wt％以上或99.5wt％以上。在另一优选例中，所述稀释液中水含量为50wt％以上，较佳地70wt％以上，更佳地，80wt％以上、90wt％以上、95wt％以上、96wt％以上或98wt％以上，以所述稀释液总重量计。在另一优选例中，稀释液中所述环糊精或其衍生物浓度为0.1-10wt％，较佳地，0.2-5wt％，更佳地，0.5-3wt％，最佳地，0.8％-2wt％，百分比以所述稀释液总重量计。在另一优选例中，所述稀释液还包括一种或多种选自下组的组分：pH调节剂、环糊精结构支撑剂、防腐剂和渗透压调节剂。在另一优选例中，所述pH调节剂为PBS缓冲液或Tris-HCl缓冲液。在另一优选例中，所述稀释液最终pH为7-10，较佳地，7-9，更佳地，7.2-8。在另一优选例中，所述环糊精结构支撑剂选自：透明质酸、羧甲基壳聚糖、羟甲基纤维素、鱼皮明胶、葡聚糖，或其组合。在另一优选例中，所述环糊精结构支撑剂浓度为0.05-2wt％，较佳地，0.1-1wt％，更佳地，0.1-0.5wt％，最佳地，0.15-0.3wt％，百分比以所述稀释液总重量计。在另一优选例中，所述防腐剂选自：Proclin300、叠氮钠，或其组合。在另一优选例中，所述防腐剂浓度为0.02-2wt％，较佳地，较佳地，0.05-1wt％，更佳地，0.08-0.5wt％，最佳地，0.08-0.2wt％百分比以所述稀释液总重量计。在另一优选例中，所述渗透压调节剂选自：氯化钠、氯化钾，或其组合。在另一优选例中，所述渗透压调节剂浓度为0.5-2wt％，较佳地，0.6-1.5wt％，更佳地，0.7-1.2wt％，最佳地，0.8-1.0wt％，百分比以所述稀释液总重量计。本专利技术第二方面，提供了一种他克莫司校准液，所述校准液包括：如本专利技术第一方面所述的稀释液，以及他克莫司。在另一优选例中，所述校准液中他克莫司浓度为0.01ng/mL-2mg/ml，较佳地，0.01ng/mL-100μg/ml，更佳地，0.1ng/mL-100ng/ml，最佳地，0.1-30ng/ml。本专利技术第三方面，提供了一种他克莫司检测试剂盒，包括：所述的他克莫司校准液，以及容纳所述校准液的至少一个容器。在另一优选例中，所述试剂盒还包括如权利要求1所述的稀释液，以及容纳所述稀释液的至少一个容器。在另一优选例中，所述试剂盒还包括说明书。本专利技术第四方面，提供了一种稳定他克莫司的方法，包括步骤，将他克莫司溶于如本专利技术第一方面所述的稀释液中。在另一优选例中，所述他克莫司为在有机溶液、水溶液或液态样品中存在的他克莫司。在另一优选例中，所述液态样品为血浆或尿液。在另一优选例中，所述稀释液中他克莫司浓度为0.01ng/mL-2mg/ml，较佳地，0.01ng/mL-100μg/ml，更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稀释液，其特征在于，所述稀释液包含环糊精或其衍生物，所述环糊精或其衍生物具有下述结构：/nA-(L

【技术特征摘要】
1.一种稀释液，其特征在于，所述稀释液包含环糊精或其衍生物，所述环糊精或其衍生物具有下述结构：
A-(L1-L2-CD)n，
其中，A选自下组：无、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基；或取代或未取代的(C6-C10芳基或5-10元杂芳基)-L3-(C6-C10芳基或5-10元杂芳基)，其中，L3选自下组：无、-S-S-、-(C＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；
n为1、2、3、4、5或6；
各L1独立地选自：无、取代或未取代的C1-C6亚烷基或取代或未取代的C1-C6羰基；
各L2独立地选自：无、或-X1-(C1-C6取代或未取代的亚烷基)-X2-；
X1和X2各自独立地选自：无、O、S、NH；
各CD独立地选自：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟基取代的C1-C6烷基-环糊精；
除非特别说明，所述的“取代”指所述基团上的氢原子被选自下组的的一个或多个(例如，2个、3个、4个等)选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、氧代(＝O)、NH2、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、苄基、苯基。


2.如权利要求1所述的稀释液，其特征在于，A选自下组：苯基、苄基、联苯基和-苯基-S-S-苯基-。


3.如权利要求1所述的稀释液，其特征在于，所述环糊精或...

【专利技术属性】
技术研发人员：林巍靖，吴冯波，刘斌虎，
申请(专利权)人：上海云泽生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31