一种降低细胞还原应激的氧化剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于降低人体细胞内还原应激的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种降低细胞还原应激的氧化剂的用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐的医药用途。
技术介绍
1.还原应激概念还原性等价物NAD(P)H和GSH对于维持细胞氧化还原体内平衡和调节细胞新陈代谢，由过高的NADH，NADPH和GSH诱导的还原应激与氧化应激同样有害，会导致许多疾病过程(XiaoandLoscalzo2019；Xiaoetal.2018)。虽然早在1989年就有学者报道过电子载体在缺氧过程被还原后，在再灌注过程的再氧化会导致活性氧(ROS)的爆发式生成，被描述为“还原应激”(Goresetal.1989)。之后的十几年，还原应激的概念并没有被很好的描述清楚，也缺乏研究人员的重视(Kehrer2007)。这一概念还处在被学者们不断完善的过程，目前可以将还原应激定义为过度积累还原等价物(特别是NADH、NADPH和GSH)超过了内生性的氧化酶代谢能力(XiaoandLoscalzo2019)。还原应激这一名词从化学上看似与氧化应激是完全相反的，实际上两者并不矛盾，Loscalzo认为仅仅从化学角度理解氧化应激或还原应激是有误导性的，需要从生物和化学多重角度认识(Loscalzo2016)。还原应激的概念拓宽了对细胞氧化还原平衡的重要性，不平衡的氧化还原状态对细胞新陈代谢的影响。并且不会与过去被众所周知的氧化应激学说相冲突，相反有很好的融合性，结合线粒体功能的相关研究，更加圆满地解释例如特定生理环境ROS的生成规律与一些疾病致病机理。2.还原应激机理还原应激主要体现在细胞中，NAD+/NADH，NADP+/NADPH和GSSG/GSH等比例变得更倾向于还原态(Pérez-Torres，Guarner-Lans，andRubio-Ruiz2017；Bradshaw2019)。Xiaoetal.综述了NAD+/NADH和NADP+/NADPH氧化还原对是如何影响细胞新陈代谢(Xiaoetal.2018)。Xiao和Loscalzo进一步综述了NAD+/NADH，NADP+/NADPH和GSSG/GSH处于还原态之后是如何导致还原应激损伤以及细胞新陈代谢的响应(XiaoandLoscalzo2019)。总的来说，还原应激主要有两方面影响：一是增加膜上氧合酶的ROS生成和相应损伤；二是降低细胞质内ROS。一方面，ROS的生成增加主要来源于线粒体的电子传递链过程，而ROS最初基本上都源于超氧阴离子(O2·-)。(Murphy2009)详尽的介绍了线粒体如何生成ROS，并将其分为两类。一类是线粒体复合体I上的FMN接受NADH的一个电子，然后部分电子泄漏将氧气还原成超氧阴离子；第二类是琥珀酸堆积等原因导致辅酶Q(CoQ)更倾向于还原态，即CoQH2/CoQ上升，且质子动势(Δp)上升，导致电子并没有根据正常电子传递链传递到复合体III，从而出现反向电子传递(RET)将电子传给复合体I，将氧气还原成超氧阴离子。缺血再灌注损伤，往往是在缺氧阶段导致NADH和琥珀酸含量过高，再灌注阶段电子泄露和RET都会导致O2·-大量产生从而造成损伤(Chouchanietal.2016)。Robbetal.正实用特定物质降低CoQH2/CoQ或Δp均能显著减少O2·-，表明RET是线粒体的一种主要生成O2·-的方式(Robbetal.2018)。此外，NADPH可以通过NOX生成O2·-。NADPH，GSH也能为部分酶提供电子，额外多产生O2·-，带来氧化损伤(Gupteetal.2006；Zhangetal.2012)。由于还原应激反而会导致ROS增加，使得其与氧化应激并不矛盾。例如，高血糖症会导致NADH大量提高，降低NAD+，随后导致还原应激；还原应激随后生成大量ROS，造成氧化应激，最后导致细胞死亡和组织功能紊乱(Song，Yang，andYan2019)。这个过程的概念很好的与过去的氧化应激学说相对应。另一方面，由于细胞质中NADPH和GSH具有很强的还原性，能够显著降低ROS水平，抑制部分信号通路，从而导致疾病(Weyand，Shen，andGoronzy2018；Yangetal.2016)。3.还原应激和疾病还原应激主要是导致细胞质氧化还原环境发生改变，其中变化最显著的就是线粒体。线粒体导致疾病不是一个新概念，实际上早有理论。然而，目前的对各种重大疾病，例如癌症，最流行都是体细胞基因突变理论，体细胞基因突变才会导致各种疾病。Seyfried通过分析过去利用细胞核移植技术将癌细胞和正常细胞进行换核的试验，认为线粒体功能障碍可能是引发癌症的更重要因素(Seyfried2015)。癌症与细胞质，特别是线粒体有巨大联系，那么其它的一些代谢性疾病，甚至罕见病可能也是与线粒体功能异常高度相关。目前这些疾病找不到病因，可能正是现代医学对线粒体功能的研究仍然不足，没有着重去设计相应药物和治疗手段去调节线粒体异常。不过未来针对线粒体的治疗一定是一个有着巨大潜力发展方向，国外已经开始越来越重视该方向的研究(Ryanetal.2019)。在正常大鼠肝脏细胞细胞质和线粒体中，NAD+/NADH分别约为700-1000和7-10，细胞质中NADP+/NADPH约为0.01(Andersonetal.2017；Goodman，Calvo，andMootha2018)。由于以上氧化还原对是互相转化的，总量变化是不大的，因此当某些因素导致氧化还原对中的某一种大幅变化，NAD+/NADH、NADP+/NADPH十几倍甚至几十倍的剧烈变化，进而导致一系列其它的生理反应。Pérez-Torres等人对还原应激在多种与炎症相关疾病和抗氧化剂的致病原因进行了综述(Pérez-Torres，Guarner-Lans，andRubio-Ruiz2017)。心血管疾病、肺动脉高压、支架狭窄、肌肉萎缩、神经障碍、帕金森、阿尔兹海默、代谢综合征和胰岛素抵抗、类风湿性关节炎、肾病、癌症等疾病都有着还原应激的特征。酒精性肝损伤从根本上也是肝脏NAD+/NADH过低导致(Masiaetal.2018)。实际上很多罕见病也与还原应激有关，只是极少有人将这些疾病与线粒体功能障碍相关联，更多的仅仅观察到了氧化应激损伤，却忽略了前在的还原应激。而许多抗氧化剂，例如维生素C、E等，在一定程度上可能加剧了还原应激，从而有促氧化作用增加了ROS，不仅没有治疗作用反而导致或恶化疾病。而表面上一些看似是抗氧化剂或能上调抗氧化系统的药物，例如MitoQ和双胍类药物，其起作用的原理也并非是直接抑制生成的ROS，而是改变了线粒体的ETC过程和抑制RET，从而降低ROS生成(Robbetal.2018；Bridgesetal.2014)。因此不能仅仅从化学角度理解氧化应激(Loscalzo2016)。除了疾病，老化的一个特征在于NAD+/NADH和NADP+/NADPH在特定器官或细胞内下降有关。Zhuetal.采用磁共振波普(MRS)测量了人体大脑中NAD的含量，发现NAD总量和NAD+呈下降趋势，而NADH呈本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于降低人体细胞内还原应激的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于降低人体细胞内还原应激的药物中的用途。


2.权利要求1所述的用途，其中亚氯酸盐是亚氯酸钠。


3.权利要求1所述的用途，其中聚合物负载亚氯酸盐是阴离子交换树脂负载的亚氯酸根。


4.权利要求3所述的用途，其中亚氯酸钠以亚氯酸钠结晶、亚氯酸钠水溶液、酸化亚氯酸钠制剂、稳定性二氧化氯溶液的形式在药物或药物组合中存在。


5.权利要求4所述的用途，其中亚氯酸盐与氯酸盐摩尔比例大于100∶25，优选大于100∶10，最佳大于100∶1。


6.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部组织、器官或系统的细...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢序，
申请(专利权)人：卢序，
类型：发明
国别省市：北京;11