一种增加人一氧化氮生物利用度的方法技术

本发明专利技术提供了亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于增加入一氧化氮生物利用度的药物中的用途。

A method to increase the bioavailability of human nitric oxide

【技术实现步骤摘要】
一种增加人一氧化氮生物利用度的方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐的医药用途。
技术介绍
1987年以前，一氧化氮仅仅被认为是一种空气污染物。直到Furchgott、Ignarro和Murad这三名科学家确定一氧化氮为内皮源性舒张因子后，人们才重新认识一氧化氮。大量的研究表明一氧化氮在人体的血管新陈代谢、神经、免疫过程都起着很重要的作用。一氧化氮在人体中主要是通过一氧化氮合酶分解精氨酸产生。一氧化氮生物利用度指的是人体内源性的一氧化氮生成和利用。一氧化氮生物利用度降低可导致一系列疾病，例如心血管疾病。通过增加内生性一氧化氮的策略已经被应用到了心血管、抗菌、抗肿瘤、伤口愈合等方面的治疗。目前，基于一氧化氮的治疗可分为两类：一类是通过物质改变身体酶产生一氧化氮的能力；另一类是通过物质主动释放一氧化氮或一氧化氮的氧化还原类似物。第一类主要是通过抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和神经型一氧化氮合酶(nNOS)的活性，避免产生过量一氧化氮产生炎症和毒性。主动增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性且不增加或抑制iNOS和nNOS活性的物质将具有比较理想的提高一氧化氮生物利用度的功能。第二类最早是例如硝酸甘油的小分子，通过代谢生成一氧化氮舒张血管。然而，小分子分解速率过快，没有办法长时间缓释一氧化氮。目前，亲核NO供体N-diazeniumdiolate和S-亚硝基硫醇与聚合物掺杂的一氧化氮供体系统成为了主流。除了能够生产一氧化氮供体之外，硝酸盐和亚硝酸盐在人体代谢中也会被还原成一氧化氮，也是一种提高人体体内一氧化氮生物利用度的方法。由于供体本身可能具有一定的毒性，因此利用内源性的生化反应提高一氧化氮生物利用度是更好的一种方法。提高人体的内皮一氧化氮合酶的含量及活性是利用内源性的生化反应提高一氧化氮生物利用度的重要路径。Searles列举了能够改变内皮型一氧化氮合酶转录及转录之后mRNA半衰期的因素，指出过氧化氢和氧化亚油酸可以同时提高一氧化氮合酶的转录和转录后的mRNA半衰期(Searles2006)。而内皮一氧化氮合酶在过氧化氢存在的情况下也会改变其磷酸化状态，从而在一定时间段内增加酶的活性，从而增加一氧化氮的生成量(Thomas，Chen，然而，并不是所有氧化剂在任意浓度都具有增加一氧化氮生成量的功能，而且不同氧化能力的氧化剂对一氧化氮生成量的影响差异很大。发现过高过氧化氢可以在短期增加eNOS的一氧化氮生成量，但是长期会抑制eNOS的活性(Huetal.2008)。次氯酸会减少eNOS的一氧化氮生成(Stockeretal.2004)。因此，氧化剂的氧化性，浓度以及处理时间都会显著影响eNOS。考虑人体血液的pH为7.4左右，且含有一定量二氧化碳。由于次氯酸根在含有二氧化碳的水溶液中几乎不存在，因此只考虑亚氯酸。因此在表1中列出了血液中可能出现反应的部分反应的标准电极电位。由于次氯酸的电位较高且会抑制eNOS，因此氧化剂电位一定要小于1.482V。而过氧化氢的电位在碱性条件下为0.878V，氧气的电位在碱性条件下为0.401V。由于氧气一定不会像过氧化氢那样增加eNOS的一氧化氮生成量。因此理论上标准电位在0.401-0.878V之间某个区间的氧化剂应该能和过氧化氢一样，使eNOS显著多生成一氧化氮。虽然0.878V-1.482V之间某个区间的氧化剂应该也有该功能，但是考虑到强氧化剂较弱氧化剂更容易损伤细胞组织。因此，优先选用较低电位区间。表1标准电极电位在0.401-0.878V的区间内，亚氯酸根和氯酸根是两种有可能起到刺激eNOS的氧化剂。Ali等人做了关于亚氯酸钠和氯酸钠对人血红细胞的影响(Ali，Ahmad，andMahmood2017；AliandMahmood2017)。试验数据表明，亚氯酸盐在同种浓度刺激血红细胞生成NO的功能远胜于氯酸钠。由于血红细胞无核且含有eNOS，可以间接说明亚氯酸钠有着很好的增加eNOS生成一氧化氮的作用。然而，Ali等人只是简单的认为NO的提高代表着整体活性氧水平的提高，意味着对细胞组织损伤加剧。由于目前主流观点认为一氧化氮生物利用度降低往往是由过量活性氧抑制或损伤eNOS及协同因素导致的，因此主流的解决方法还是通过摄入还原剂或可能产生活性氧相关酶抑制剂的同时，摄入一氧化氮缓释供体。绝大多数本领域的研究者认为摄入氧化剂只会增加活性氧的生成，加剧这种因活性氧过量导致的损伤。然而，由于不同活性氧的化学性质都不相同，功能不能一概而论，而且剂量很重要。实际上完全可能存在一个合适的剂量范围，既能长期提高人的生物利用度，又不损伤细胞组织。亚氯酸盐是一种对人体较为安全的物质。相比于过氧化氢，亚氯酸盐在酸性条件下的氧化性要低。由于亚氯酸根在酸性条件下或亚氯酸极不稳定，很容易分解为水和二氧化氯。此外，亚氯酸盐也不会像过氧化氢因为Fenton反应生成羟自由基(Elstner1991)。因此，亚氯酸盐在同样浓度下对人所产生的氧化应激伤害应该是小于过氧化氢等活性氧(Youngmanetal.1985)。对于亚氯酸盐是一种常见的食品添加剂成分之一，在每天3mg/kg属于无明显损害作用水平(Benfordetal.2009)，而这一浓度已经远高于能起生理效应的浓度。专利公开号CN102423318B、CN106413721A公开了亚氯酸盐具有消炎治疗神经退行性疾病的用途。专利公开号CN108135930A公开了亚氯酸盐具有治疗红细胞疾病和由其介导的适应症的用途。不过以上专利都是以周期性大剂量单次静脉注射超过1000μmol的亚氯酸盐，并未考虑到其实低剂量口服亚氯酸盐已经可以对人体一氧化氮生物利用度产生巨大影响。参考文献Ali，ShaikhNisar，MirKaisarAhmad，andRiazMahmood.2017.“SodiumChlorate，aHerbicideandMajorWaterDisinfectantByproduct，GeneratesReactiveOxygenSpeciesandInducesOxidativeDamageinHumanErythrocytes.”EnvironmentalScienceandPollutionResearch24(2)：1898-1909.https：//doi.org/10.1007/s11356-016-7980-7.Ali，ShaikhNisar，andRiazMahmood.2017.“SodiumChloriteIncreasesProductionofReactiveOxygenSpeciesThatImpairtheAntioxidantSystemandCauseMorphologicalChangesinHumanErythrocytes.”EnvironmentalToxicology32(4)：1343-53.https：//doi.org/10.1002/tox.22328.Benford，D.J.，F.Hil本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于增加人一氧化氮生物利用度的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于增加人一氧化氮生物利用度的药物中的用途。


2.权利要求1所述的用途，其中亚氯酸盐是亚氯酸钠。


3.权利要求1所述的用途，其中聚合物负载亚氯酸盐是阴离子交换树脂负载的亚氯酸根。


4.权利要求3所述的用途，其中亚氯酸钠以亚氯酸钠结晶、亚氯酸钠水溶液、酸化亚氯酸钠制剂、稳定性二氧化氯溶液的形式在药物或药物组合中存在。


5.权利要求4所述的用途，其中亚氯酸盐中与氯酸盐摩尔比例大于100∶5，优选大于100∶1，最佳大于200∶1。


6.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部的内皮细胞或血红细胞或上皮细胞中的内...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢序，
申请(专利权)人：卢序，
类型：发明
国别省市：北京;11