一种有第二信使作用增加积极氧化压力的氧化剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于在人体细胞内可以起第二信使作用，产生积极氧化压力的药物中的用途。产生积极氧化压力的药物中的用途。产生积极氧化压力的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
Schumacker 2017)：
[0009]●
能够合成过氧化氢的部分氧化酶或能够从细胞外获取过氧化氢的水通道蛋白都是位于细胞膜上，与需要过氧化氢信号的部分临近。
[0010]●
各种过氧化物酶能将较高的过氧化氢浓度控制在一个需要的小区域内。
[0011]●
部分蛋白质必须在过氧化物酶的存在下才能被氧化改性，否则过氧化氢浓度可能需要高1-2个数量级。过氧化物酶既是抗氧化剂也是选择性促氧化酶(et al.2018)。
[0012]3.活性氧带来的损伤
[0013]虽然活性氧可以作为第二信使，调节细胞功能和活性，但是不可否认过量活性氧会带来损伤。这种损伤往往是由于急性缺氧、高氧或组织缺氧等情况下导致的。从影响细胞内信号通路的角度来看，过量的活性氧过度地氧化了可以起信号传递作用蛋白质的一些基团，例如将半胱氨酸残基上的巯基氧化为了亚磺酸或磺酸，改变了蛋白质结构从而影响蛋白质功能和活性以及后续的信号通路。
[0014]此外，许多蛋白质或肽的巯基在细胞内有一套特定的氧化还原的循环，即使被氧化后仍然能够被还原。因此许多信号通路能够被选择性的打开或关闭。一旦部分巯基被氧化后不能被还原，势必会破坏信号通路的循环，导致细胞功能紊乱。例如基于谷胱甘肽(GSH)的抗氧化系统也是利用GSH和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的循环保持一个平衡，一旦GSSG被氧化为不可还原的物质，抗氧化系统循环必定会受到损伤，抗氧化功能减弱，加剧细胞的氧化损伤。
[0015]不过长期缺氧也会导致细胞内活性氧的下降(Bogdanova et al.2016)。长期活性氧信号不足同样会导致细胞内信号通路异常，抑制正常的物质和能量代谢，也会造成细胞损伤。
[0016]4.亚氯酸盐具有类似过氧化氢的作用及优势
[0017]亚氯酸盐是一类氧化剂，亚氯酸钠是最常见的稳定盐。亚氯酸钠通常被用作除草剂、漂白剂、食品消毒、水处理、杀菌灭藻。
[0018]Ingram等用哺乳动物眼部细胞和细菌细胞研究了亚氯酸钠与不饱和脂质和GSH的作用，并将其与过氧化氢、次氯酸钠和氯化苯甲烃铵进行对比 (Ingram et al.2003)。虽然从标准氧化还原电位来看，亚氯酸钠的氧化能力比过氧化氢要弱，但是前者也具有氧化GSH的能力，而且将GSH氧化为二硫化物的速度相对后者更快；虽然亚氯酸钠将GSH试剂氧化成GSSG的速率较过氧化氢和次氯酸钠更快，但是并不会像后面两种物质会将二硫键进一步氧化，形成人体不可还原的氧化物；此外，在pH7.2的环境下，即使在高达 0.2-0.4％浓度的亚氯酸钠溶液中处理24小时也很难氧化磷脂质；因此，亚氯酸钠对细胞的主要毒性体现在消耗GSH等含硫醇物质而非氧化磷脂质 (Ingram et al.2003)。Ingram随后又研究了亚氯酸钠、过氧化氢和氯化苯甲烃铵对哺乳类动物眼部细胞和细菌细胞ATP和GSH含量的影响，发现亚氯酸钠在相同浓度对细胞的GSH和ATP的消耗及损伤要低于其它两种，具有最低的眼部细胞毒性(Ingram et al.2004)。
[0019]Ison等人讨论了二氧化氯和亚氯酸根氧化半胱氨酸和GSH的动力学与机理，发现亚氯酸根能够氧化半胱氨酸和GSH，但是氧化速率远低于二氧化氯，而且在pH大于6.52的情况不会产生磺酸或亚磺酸产物(Ison，Odeh，andMargerum 2006)。这说明亚氯酸根不会造
成不可还原的蛋白质，不会不可逆的损伤GSH抗氧化系统，作用效果也与二氧化氯不一样，二者不可等同。
[0020]Kwolek-Mirek等人研究了次氯酸盐与亚氯酸盐对酵母的影响(Kwolek
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Mirek，Bartosz，and Spickett 2011)。与次氯酸盐相比，亚氯酸盐有着更低的产生超氧化物和过氧化物的能力，对GSH的消耗量也更低，而且低2个数量级；亚氯酸盐导致酵母坏死的浓度和时间都远大于次氯酸盐。不过两种盐都不会导致DNA断裂；此外，次氯酸根和亚氯酸根的毒性可以被缺氧条件削弱或者在常氧条件下由巯基抗氧化剂和抗坏血酸盐减弱(Kwolek-Mirek， Bartosz，and Spickett 2011)。这说明亚氯酸根的毒性理论上可以被人体自身的抗氧化系统消除。Ison认为亚氯酸根在氧化半胱氨酸时会生成次氯酸根，次氯酸根很快就会继续被半胱氨酸还原为氯离子。Kwolek-Mirek的结果表明，即使在pH为6的环境下，亚氯酸根在被细胞中GSH还原的过程中所产生的次氯酸根含量极其低，不足以引起显著的生理效应。甚至亚氯酸根在被还原的过程中根本就不会产生次氯酸根，过去出现在酸性条件下的更进一步氧化产物是由于酸化亚氯酸盐分解产生的二氧化氯和激发细胞生成的过氧化氢导致的。
[0021]综上所述，一方面亚氯酸根能氧化半胱氨酸残基上的巯基，因此完全可以与过氧化氢一样，具有细胞内第二信使的作用，即通过氧化部分激酶上对氧化敏感的半胱氨酸残基，形成二硫键，改变蛋白质结构，活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起生理效应。另一方面，亚氯酸盐可以被人体抗氧化系统代谢掉，不会导致硫的进一步氧化，不会像过氧化氢、次氯酸根在特定条件下产生人体不可逆的氧化产物而破坏蛋白质正常结构变化，不会不可逆的损伤基于硫醇的人体抗氧化系统的循环。
[0022]5.亚氯酸根的潜在作用
[0023]亚氯酸根能够起到类似于过氧化氢的第二信使作用，且在人体细胞环境下不易产生不可逆的氧化损伤。根据这一特性，其潜在作用有：
[0024]1)在缺氧情况下增加细胞内活性氧信号
[0025]通过血液循环，从细胞外向细胞内渗透，从而增加细胞内的活性氧信号，恢复正常信号通路和部分对氧敏感酶的功能，缓解组织的代谢、功能和形态结构发生的异常变化；于此同时减少细胞内线粒体活性氧生成，降低急性缺氧损伤。最终一定程度上缓解低张性缺氧或组织缺氧的症状，例如高原反应、癌症、外伤、脑损伤，代谢异常等。
[0026]2)选择性调节信号路径和转录因子功能
[0027]截止到2016年，已经发现蛋白质组中有超过6000种半胱氨酸残基响应外生性的过氧化氢刺激(Yang 2016)。因此，起信号因子的过氧化氢或者与其类似的外源性亚氯酸根可以修饰改变很多蛋白，最终引起生理效应。由于一氧化氮合酶在也能被过氧化氢刺激增加一氧化氮的生成量(Thomas，Chen， and Keaney 2002)，因此一些由一氧化氮调控的蛋白也可以视作由过氧化氢间接调节。
[0028]已知能够刺激动物细胞内生成活性氧信号(过氧化氢)的生长因子主要有：血小板源生长因子(PDGF)、上表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素(Truong and Carroll 2013)。因此，适量提高细胞内亚氯酸根含量可能可以起到类似以上五种生长因子的效果，或促进以上五种信号因子的生理效应。一个非常好能证明亚氯酸根能够起到以上生长因子的例子是：亚氯酸盐在上世纪80年代就被发现具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.亚氯酸盐或聚合物负载亚氯酸盐在制备用于增加在人细胞内可以起第二信使作用，产生积极氧化压力的药物中的用途。2.权利要求1所述的用途，其中亚氯酸盐是亚氯酸钠。3.权利要求1所述的用途，其中聚合物负载亚氯酸盐是阴离子交换树脂负载的亚氯酸根。4.权利要求3所述的用途，其中亚氯酸钠以亚氯酸钠结晶、亚氯酸钠水溶液、酸化亚氯酸钠制剂、稳定性二氧化氯溶液的形式在药物或药物组合中存在。5.权利要求4所述的用途，其中亚氯酸盐与氯酸盐摩尔比例大于100∶25，优选大于100∶10，最佳大于100∶1。6.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部组织、器官或系统的细胞具有缺氧的特征。7.权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述人具有身体局部组织、器官或系统的细胞具有需要激活或抑制激酶蛋白的特征，其中激酶蛋白包括：血小板源生长因子受体(PDGFR)、上表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体激酶(IRK)...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢序，
申请(专利权)人：卢序，
类型：发明
国别省市：