新型抗CD39抗体制造技术

技术编号：28225817 阅读：17 留言：0更新日期：2021-04-28 10:00

本发明专利技术提供了抗CD39抗体或其抗原结合片段、编码所述抗体或其抗原结合片段的分离的多核苷酸、包括所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物及其用途。组合物及其用途。组合物及其用途。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗CD39抗体

[0001]本专利技术总体上涉及新型抗CD39抗体。

技术介绍

[0002]CD39，也称为外核苷三磷酸二磷酸水解酶1(ENTPDase1)，是一种完整的膜蛋白，可将ATP或ADP转化为AMP，然后CD73将AMP脱磷酸化为腺苷，腺苷是有效的免疫抑制剂，并与位于CD4、CD8 T细胞和自然杀伤(NK)细胞表面的腺苷受体(例如，A2A受体)结合，并抑制T细胞和NK细胞应答，从而抑制免疫系统。腺苷还与巨噬细胞和树突细胞上的A2A或A2B受体结合，抑制吞噬作用和抗原呈递，并增加促癌因子(例如VEGF、TGFb和IL
‑
6)的分泌。CD39和CD73的酶活性在校准分别通过ADP和ATP转化为AMP和AMP转化为腺苷而传递给免疫细胞的嘌呤能信号的持续时间、强度和化学性质方面具有战略性作用(Luca Antonioli et al.,Trends Mol Med.2013 Jun；19(6):355
‑
367)。由CD39和CD73介导的腺苷水平升高会产生免疫抑制环境，从而促进癌症的发生和发展。
[0003]仍然需要新型抗CD39抗体。

技术实现思路

[0004]本申请全文中的冠词“一种”(a/an)、“一个”(a/an)和“所述”在此用于指代一种(个)或多于一种(个)(即，至少一种(个))该冠词的语法对象。举例来说，“一种抗体”指一种抗体或多于一种抗体。
[0005]在一个方面，本公开提供了一种能够特异性结合人类CD39的抗体或其抗原结合片...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种能够特异性结合人类CD39的抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：(a)所述HCDR1包括选自下组的氨基酸序列：NYGMN(SEQ ID NO：1)、KYWMN(SEQ ID NO：2)、NYWMN(SEQ ID NO：3)、DTFLH(SEQ ID NO：4)、DYNMY(SEQ ID NO：5)、DTYVH(SEQ ID NO：6)；并且(b)所述HCDR2包括选自下组的氨基酸序列：LINTYTGEPTYADDFKD(SEQ ID NO：7)、EIRLKSNKYGTHYAESVKG(SEQ ID NO：8)、QIRLNPDNYATHX1AESVKG(SEQ ID NO：9)、X
58
IDPAX
59
X
60
NIKYDPKFQG(SEQ ID NO：151)、FIDPYNGYTSYNQKFKG(SEQ ID NO：11)、RIDPAIDNSKYDPKFQG(SEQ ID NO：12)；并且(c)所述HCDR3包括选自下组的氨基酸序列：KGIYYDYVWFFDV(SEQ ID NO：13)、QLDLYWFFDV(SEQ ID NO：14)、HGX2RGFAY(SEQ ID NO：15)、SPYYYGSGYRIFDV(SEQ ID NO：16)、IYGYDDAYYFDY(SEQ ID NO：17)、YYCALYDGYNVYAMDY(SEQ ID NO：18)；并且(d)所述LCDR1包括选自下组的氨基酸序列：KASQDINRYIA(SEQ ID NO：19)，RASQSISDYLH(SEQ ID NO：20)，KSSQSLLDSDGRTHLN(SEQ ID NO：21)，SAFSSVNYMH(SEQ ID NO：22)，SATSSVSYMH(SEQ ID NO：23)，RSSKNLLHSNGITYLY(SEQ ID NO：24)；并且(e)所述LCDR2包括选自下组的氨基酸序列：YTSTLLP(SEQ ID NO：25)、YASQSIS(SEQ ID NO：26)、LVSKLDS(SEQ ID NO：27)、TTSNLAS(SEQ ID NO：28)、STSNLAS(SEQ ID NO：29)、RASTLAS(SEQ ID NO：30)；并且(f)所述LCDR3包括选自下组的氨基酸序列：LQYSNLLT(SEQ ID NO：31)、QNGHSLPLT(SEQ ID NO：32)、WQGTLFPWT(SEQ ID NO：33)、QQRSTYPFT(SEQ ID NO：34)、QQRITYPFT(SEQ ID NO：35)、AQLLELPHT(SEQ ID NO：36)；其中X1是Y或F，X2是S或T，X
58
是R或K，X
59
是N、G、S或Q，X
60
是G、A或D。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：(a)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列，和/或(b)所述HCDR2包括如SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列，和/或(c)所述HCDR3包括如SEQ ID NO：15所示的氨基酸序列，和/或(d)所述LCDR1包括如SEQ ID NO：21所示的氨基酸序列，和/或(e)所述LCDR2包括如SEQ ID NO：27所示的氨基酸序列，和/或(f)所述LCDR3包括如SEQ ID NO：33所示的氨基酸序列，其中X1和X2如权利要求1中所定义。3.根据权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HCDR2包括选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO：37和SEQ ID NO：38，和/或所述HCDR3包括选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO：40和SEQ ID NO：41。4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：(a)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列，和/或(b)所述HCDR2包括如SEQ ID NO：151所示的氨基酸序列，和/或(c)所述HCDR3包括如SEQ ID NO：16所示的氨基酸序列，和/或(d)所述LCDR1包括如SEQ ID NO：22所示的氨基酸序列，和/或
(e)所述LCDR2包括如SEQ ID NO：28所示的氨基酸序列，和/或(f)所述LCDR3包括如SEQ ID NO：34所示的氨基酸序列，其中X
58
、X
59
和X
60
如权利要求1中所定义。5.根据前述任意一项权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述重链可变区包括：(a)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：1所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：7所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：13所示的序列；或(b)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：2所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：8所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：14所示的序列；或(c)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：3所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：37所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：40所示的序列；或(d)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：3所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：38所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：41所示的序列；或(e)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：10所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：16所示的序列；或(f)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的序列，所述HCDR2包括选自下组的序列：SEQ ID NO：134、135、136、137、138和139，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：16所示的序列；或(g)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：5所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：11所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：17所示的序列；或(h)HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述HCDR1包括如SEQ ID NO：6所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：12所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：18所示的序列。6.根据前述任意一项权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述轻链可变区包括：(a)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包括如SEQ ID NO：19所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：25所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：31所示的序列；或(b)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包括如SEQ ID NO：20的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：26所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：32所示的序列；或(c)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包括如SEQ ID NO：21所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：27所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：33所示的序列；或(d)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包括如SEQ ID NO：22所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：28所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：34所示的序列；或(e)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包括如SEQ ID NO：23所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：29所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：35所示的序列；或(f)LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述LCDR1包括如SEQ ID NO：24所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：30所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：36所示的序列。7.根据前述任意一项权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中：(a)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：1所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：7所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：13所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：19所示的
序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：25所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：31所示的序列；或(b)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：2所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：8所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：14所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：20所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：26所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：32所示的序列；或(c)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：3所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：37所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：40所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：21所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：27所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：33所示的序列；或(d)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：3所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：38所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：41所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：21所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：27所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：33所示的序列；或(e)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：10所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：16所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：22所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：28所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：34所示的序列；或(f)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：4所示的序列，所述HCDR2包括选自下组的序列：SEQ ID NO：134、135、136、137、138和139，所述HCDR3包括如SEQ IDNO：16所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：22所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：28所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：34所示的序列；或(g)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：5所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：11所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：17所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：23所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：29所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：35所示的序列；或(h)所述HCDR1包括如SEQ ID NO：6所示的序列，所述HCDR2包括如SEQ ID NO：12所示的序列，所述HCDR3包括如SEQ ID NO：18所示的序列；所述LCDR1包括如SEQ ID NO：24所示的序列，所述LCDR2包括如SEQ ID NO：30所示的序列，所述LCDR3包括如SEQ ID NO：36所示的序列。8.根据前述任意一项权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其进一步包括重链HFR1、HFR2、HFR3和HFR4中的一个或多个，和/或轻链LFR1、LFR2、LFR3和LFR4中的一个或多个，其中：(a)所述HFR1包括如X
19
VQLVX
20
SGX
21
X
22
X
23
X
24
KPGX
25
SX
26
X
27
X
28
SCX
29
ASGX
30
X
31
X
32
X
33
(SEQ ID NO：76)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(b)所述HFR2包括如WVX
34
QX
35
PGX
36
X
37
LEWX
38
X
39
(SEQ ID NO：77)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(c)所述HFR3序列包括如
X
40
X
41
TX
42
X
43
X
44
DX
45
SX
46
X
47
TX
48
YX
49
X
50
X
51
X
52
SLX
53
X
54
EDTAVYYCX
55
X
56
(SEQ ID NO：78)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(d)所述HFR4包括如WGQGTX
57
VTVSS(SEQ ID NO：126)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(e)所述LFR1包括如X3IVX4TQSPATLX5X6SPGERX7TX8X9C(SEQ ID NO：80)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(f)所述LFR2包括如WYQQKPGQX
10
PX
11
LLIY(SEQ ID NO：81)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(g)所述LFR3包括如GX
12
PX
13
RFSGSGSGTX
14
X
15
TLTISSX
16
EPEDFAVYX
17
C(SEQ ID NO：82)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和(h)所述LFR4包括如FGX
18
GTKLEIK(SEQ ID NO：152)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，其中X3是E或Q；X4是L或M；X5是S或T；X6是L、V或A；X7是A或V；X8是L或I；X9是S或T；X
10
是A或S；X
11
是R或K；X
12
是I或V；X
13
是A或T；X
14
是D或S；X
15
是F或Y；X
16
是L、M或V；X
17
是Y或F；X
18
是G或Q；X
19
是Q或E；X
20
是E或Q；X
21
是G或A；X
22
是G或E；X
23
是L或V；X
24
是V或K；X
25
是G或A；X
26
是L、M或V；X
27
是R或K；X
28
是V或L；X
29
是A或K；X
30
是F或Y；X
31
是N或T；X
32
是F或L；X
33
是S或K；X
34
是R或K；X
35
是A或S；X
36
是K或Q；X
37
是R或G；X
38
是M、I或V；X
39
是G或A；X
40
是R或K；X
41
是V、A或F；X
42
是I或L；X
43
是S或T；X
44
是R或A；X
45
是D或T；X
46
是K、A或S；X
47
是S或N；X
48
是L、V或A；X
49
是M或L；X
50
是Q或E；X
51
是M或L；X
52
是S、I或N；X
53
是R或K；X
54
是S或T；X
55
是A或T；X
56
是R、N或T；以及X
57
是T或L。9.根据权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其中：(a)所述HFR1包括如EVQLVESGGGLVKPGGSX
61
RLSCAASGFTFS(SEQ ID NO：154)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(b)所述HFR2包括如WVRQX
62
PGKGLEWVX
63
(SEQ ID NO：155)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(c)所述HFR3包括如RFTISRDDSKNTX
64
YLQMNSLKTEDTAVYYCTT(SEQ ID NO：156)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(d)所述HFR4包括如WGQGTTVTVSS(SEQ ID NO：79)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(e)所述LFR1包括如EIVX
65
TQSPATLSX
66
SPGERX
67
TLSC(SEQ ID NO：157)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(f)所述LFR2包括如WYQQKPGQX
68
PRLLIY(SEQ ID NO：158)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(g)所述LFR3包括如GIPARFSGSGSGTDFTLTISSX
69
EPEDFAVYX
70
C(SEQ ID NO：159)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和(h)所述LFR4包括如FGGGTKLEIK(SEQ ID NO：153)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，其中X
61
为L或M；X
62
是A或S；X
63
是G或A；X
64
是L或V；X
65
是L或M；X
66
是L或V；X
67
是A或V；X
68
是A或S；X
69
是L或V；X
70
是Y或F。
10.根据权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其中：(a)所述HFR1包括如X
71
VQLVQSGAEVKKPGASVKX
72
SCKASGYX
73
LK(SEQ ID NO：160)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(b)所述HFR2包括如WVX
74
QAPGQX
75
LEWX
76
G(SEQ ID NO：161)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(c)所述HFR3包括如X
77
X
78
TX
79
TX
80
DTSX
81
X
82
TAYX
83
ELX
84
SLRSEDTAVYYCAX
85
(SEQ ID NO：149)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(d)所述HFR4包括如WGQGTX
57
VTVSS(SEQ ID NO：126)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(e)所述LFR1包括如X
86
IVLTQSPATLX
87
X
88
SPGERX
89
TX
90
X
91
C(SEQ ID NO：150)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(f)所述LFR2包括如WYQQKPGQX
10
PX
11
LLIY(SEQ ID NO：81)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，(g)所述LFR3包括如GX
92
PX
93
RFSGSGSGTX
94
X
95
TLTISSX
96
EPEDFAVYYC(SEQ ID NO：148)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和(h)所述LFR4包括如FGQGTKLEIK(SEQ ID NO：83)所示的序列或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，其中X
10
、X
11
和X
57
如权利要求8中所定义，X
71
是Q或E；X
72
是V或L；X
73
为N或T；X
74
是R或K；X
75
是R或G；X
76
是M或I；X
77
是R或K；X
78
是V或A；X
79
是I或L；X
80
是R或A；X
81
是A或S；X
82
是S或N；X
83
是M或L；X
84
是S或I；X
85
是R或N；X
86
是E或Q；X
87
是S或T；X
88
是L或A；X
89
是A或V；X
90
是L或I；X
91
是S或T；X
92
是I或V；X
93
是A或T；X
94
是D或S；X
95
是F或Y；X
96
是L或M。11.根据权利要求7或8所述的抗体或其抗原结合片段，其中：所述HFR1包括选自下组的序列：SEQ ID NO：84
‑
86、115、119
‑
120和131；所述HFR2包括选自下组的序列：SEQ ID NO：87
‑
90和121
‑
123；所述HFR3包括选自下组的序列：SEQ ID NO：91
‑
97、116
‑
117和124
‑
125；所述HFR4包括选自下组的序列：SEQ ID NO：79和118；所述LFR1包括选自下组的序列：SEQ ID NO：98
‑
103和127
‑
129；所述LFR2包括选自下组的序列：SEQ ID NO：104、105和130；所述LFR3包括选自下组的序列：SEQ ID NO：106
‑
110和132
‑
133，和所述LFR4包括选自下组的序列：SEQ ID NO：83和153。12.根据前述任意一项权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变区和轻链可变区，...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱阳生，孙美玲，邢柔媚，徐丹，时玉菲，赵金凤，杜庆林，吴志浩，高瑞，R，
申请(专利权)人：科望上海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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