舒欣啶盐制造技术

本文提供了除舒欣啶的硫酸盐以外的舒欣啶盐，包括结晶舒欣啶盐。还提供了包含此类盐的药物组合物和治疗心律失常的方法，所述方法包括施用有效量的此类盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】舒欣啶盐相关申请的交叉引用本申请要求2019年1月29日提交的美国临时申请号62/798,467和2020年1月10日提交的美国临时申请号62/959,687的优先权，其全部内容通过引用合并于本文。
本文提供了除舒欣啶(sulcardine)的硫酸盐以外的舒欣啶盐，包括结晶舒欣啶盐。另外，还提供了包含此类盐的药物组合物和治疗心律失常的方法，所述方法包括施用有效量的此类盐。
技术介绍
4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷基甲基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺(或N-(4-羟基-3,5-双(吡咯烷基-1-基甲基)苄基)-4-甲氧基苯磺酰胺)(也称为舒欣啶)及其盐(例如硫酸舒欣啶)构成一组具有有效抗心律失常活性的化合物。舒欣啶是一种多离子通道阻滞剂，可在人心房心肌细胞中以相似的体外效价(和较小程度的Ito和IKur)特异性地抑制INa-Peak、INa-Late、ICa,L和IKr，并且代表了什么是抗心律失常的取代的磺酰胺类的唯一实例。舒欣啶盐可用作治疗心律失常的静脉注射剂或口服给药，所述心律失常包括室上性快速性心律失常、心室早发性收缩、室性心动过速、心室纤颤和心房颤动。参见，例如，美国专利号8,541,464和8,637,566。硫酸舒欣啶盐的制备已在美国专利号6,605,635中报道。此外，如严格的临床前安全性模型(包括MI后猝死意识犬模型和经验证的兔心室楔形模型)所证实的，迄今为止的证据表明，舒欣啶及其盐的一个优势是它们缺乏显著的致心律失常活性。另外，已经显示出它们在MI后犬模型中没有显著增加心脏除颤阈值，也没有增加如使用氟卡尼所示的心脏除颤失败风险。根据这些数据，在存在器质性心脏病、长时间QR综合征和室性心律失常(包括心室早发性收缩(PVC)、室性心动过速(VT)和心室纤颤(VF))的情况下，在急性或慢性施用环境中，由于舒欣啶和盐能被配制为静脉和口服给药制剂，因此，具有极低表观致心律失常潜能的舒欣啶和盐可潜在地被用于治疗急性和复发性心房颤动。
技术实现思路
在一些实施方案中，提供了舒欣啶和除硫酸以外的盐形成剂(saltformer)的结晶盐。“盐形成剂”是可用于与例如舒欣啶产生盐的化合物(例如，酸抗衡离子)。在一些实施方案中，本文提供了包含舒欣啶的酸盐的固体形式，其中所述酸是乙烷-1,2-二磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-磺酸、盐酸或氢溴酸。在一些实施方案中，固体形式是结晶的。在一些实施方案中，固体形式是无定形的。在进一步的实施方案中，提供了舒欣啶和卤化物盐形成剂的结晶盐。在另外的实施方案中，提供了舒欣啶和磺酸盐形成剂的结晶盐。在其他实施方案中，提供了舒欣啶和单萘盐形成剂的盐。在进一步的实施方案中，提供了舒欣啶和萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-磺酸、盐酸或氢溴酸的盐。在另外的实施方案中，提供了舒欣啶和萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-磺酸、盐酸或氢溴酸的结晶盐。在另外的实施方案中，提供了舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型I和晶型II。在进一步的实施方案中，提供了舒欣啶和盐酸的结晶盐的晶型I和晶型II。在另外的实施方案中，提供了舒欣啶的单乙二磺酸盐(即，单乙烷-1,2-二磺酸盐)。在一些实施方案中，舒欣啶的单乙二磺酸盐是水合物。在其他实施方案中，提供了舒欣啶的结晶单乙二磺酸盐。在另外的实施方案中，提供了舒欣啶的无定形单乙二磺酸盐。在进一步的实施方案中，提供了单乙二磺酸盐舒欣啶的结晶盐的晶型I和晶型II。在另外的实施方案中，提供了包含本文提供的舒欣啶盐(包括结晶盐)和一种或更多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的固体形式和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在另外的实施方案中，提供了用本文提供的舒欣啶盐(包括结晶舒欣啶盐)治疗心律失常的方法，其包括向需要其的患者施用此类盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗心律失常的方法，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文提供的固体形式或本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，心律失常是心房颤动、室上性快速性心律失常、心室早发性收缩、室性心动过速或心室纤颤。附图说明图1是舒欣啶和萘-1,5-二磺酸的结晶盐的代表性XRPD图。图2是舒欣啶和萘-1,5-二磺酸的结晶盐的代表性TG/DTA热谱图。图3是舒欣啶和萘-1,5-二磺酸的结晶盐的代表性1H-NMR光谱。图4是无定形舒欣啶游离碱的代表性XRPD图。图5是萘-1,5-二磺酸的代表性XRPD图。图6是舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型I的代表性XRPD图。图7是舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型I的代表性TG/DTA热谱图。图8是舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型I的代表性1H-NMR光谱。图9是舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型II的代表性XRPD图。图10是舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型II的代表性TG/DTA热谱图。图11是舒欣啶和1-羟基-2-萘甲酸的结晶盐的晶型II的代表性1H-NMR光谱。图12是1-羟基-2-萘甲酸的代表性XRPD图。图13是舒欣啶和萘-2-磺酸的结晶盐的代表性XRPD图。图14是舒欣啶和萘-2-磺酸的结晶盐的代表性TG/DTA热谱图。图15是舒欣啶和萘-2-磺酸的结晶盐的代表性1H-NMR光谱。图16是萘-2-磺酸的代表性XRPD图。图17是舒欣啶和盐酸的结晶盐的晶型I的代表性XRPD图。图17A是舒欣啶和盐酸的结晶盐的晶型II的代表性XRPD图。图18是舒欣啶和盐酸的结晶盐的晶型I的代表性TG/DTA热谱图。图18A是舒欣啶和盐酸的结晶盐的晶型I的代表性1H-NMR光谱。图19是舒欣啶和乙烷-1,2-二磺酸的结晶盐的代表性XRPD图。图20是舒欣啶和乙烷-1,2-二磺酸的结晶盐的代表性TG/DTA热谱图。图21是舒欣啶和乙烷-1,2-二磺酸的结晶盐的代表性1H-NMR光谱。图22是乙烷-1,2-二磺酸的代表性XRPD图。图23是舒欣啶和氢溴酸的结晶盐的代表性XRPD图。图24是舒欣啶和氢溴酸的结晶盐的代表性TG/DTA热谱图。图25是舒欣啶和氢溴酸的结晶盐的代表性1H-NMR光谱。图26是舒欣啶的单乙二磺酸盐的晶型I的代表性XRPD图。图27是舒欣啶的单乙二磺酸盐的晶型I的代表性TG/DTA热谱图。图28是舒欣啶的单乙二磺酸盐的晶型II的代表性XRPD图。图29是舒欣啶的单乙二磺酸盐的晶型II的代表性TG/DTA热谱图。图30是舒欣啶的单乙二磺酸盐的晶型I的代表性1H-NMR光谱。图31是舒欣啶的单乙二磺酸盐的晶型II的代表性1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含舒欣啶的酸盐的固体形式，其中所述酸是乙烷-1,2-二磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-磺酸、盐酸或氢溴酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190129 US 62/798,467;20200110 US 62/959,6871.一种包含舒欣啶的酸盐的固体形式，其中所述酸是乙烷-1,2-二磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-磺酸、盐酸或氢溴酸。


2.根据权利要求1所述的固体形式，其为结晶的。


3.根据权利要求1所述的固体形式，其包含舒欣啶的乙烷1,2-二磺酸盐。


4.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图包括在约18.8、20.2和21.2°2θ处的峰。


5.根据权利要求4所述的固体形式，其中所述XRPD图还包括在约9.2、10.4和13.8°2θ处的峰。


6.根据权利要求5所述的固体形式，其中所述XRPD图还包括在约9.6、14.2和14.9°2θ处的峰。


7.根据权利要求4所述的固体形式，其特征在于与图26中所示的XRPD图匹配的XRPD图。


8.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于在约14.2°2θ处的XRPD峰以及FT-IR光谱包括高于约3500cm-1的峰。


9.根据权利要求8所述的固体形式，其特征在于在约14.2°2θ处的XRPD峰，而在约5.2°2θ处不存在峰，以及FT-IR光谱包括高于约3500cm-1的峰，并且进一步任选地包括在约1206cm-1和约814cm-1处的一个或更多个FT-IR峰。


10.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图具有在约9.0°2θ和约9.8°2θ之间的两个峰，任选地，其中所述两个峰之间的差为约0.4°2θ，以及FT-IR光谱包括高于约3500cm-1的峰，并且进一步任选地包括一个或更多个在约1206cm-1和约814cm-1处的FT-IR峰。


11.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图包括一个或更多个在约9.2°2θ、约9.6°2θ、约10.4°2θ、约13.8°2θ、约14.2°2θ和约14.9°2θ处的峰，以及FT-IR光谱包括高于约3500cm-1的峰，并且进一步任选地包括一个或更多个在约1206cm-1和约814cm-1处的FT-IR峰。


12.根据权利要求8至11中任一项所述的固体形式，其中高于约3500cm-1的峰在约3556cm-1处。


13.根据权利要求4至12中任一项所述的固体形式，其是舒欣啶的单乙烷-1,2-二磺酸盐。


14.根据权利要求13所述的固体形式，其是舒欣啶的单乙烷-1,2-二磺酸盐的一水合物。


15.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图包括在约15.7、16.9和23.6°2θ处的峰。


16.根据权利要求15所述的固体形式，其中所述XRPD图还包括在约5.2、9.1和11.3°2θ处的峰。


17.根据权利要求16所述的固体形式，其中所述XRPD图还包括在约17.6和19.2°2θ处的峰。


18.根据权利要求15所述的固体形式，其特征在于与图28中所示的XRPD图匹配的XRPD图。


19.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图具有在约5.2°2θ处的峰，以及FT-IR光谱不包括高于约3500cm-1的峰，并且进一步任选地包括一个或更多个在约3374cm-1和约826cm-1处的峰。


20.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图包括一个或更多个在约5.2°2θ、约9.1°2θ、约10.2°2θ、约10.8°2θ、约11.3°2θ、约13.6°2θ和约15.7°2θ的峰，以及FT-IR光谱不包括高于约3500cm-1的峰，并且进一步任选地包括一个或更多个在约3374cm-1和约826cm-1处的峰。


21.根据权利要求15至20中任一项所述的固体形式，其是舒欣啶的单乙烷-1,2-二磺酸盐。


22.根据权利要求21所述的固体形式，其是舒欣啶的单乙烷-1,2-二磺酸盐的二水合物。


23.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，XRPD图包括在约14.1、17.8和23.7°2θ处的峰。


24.根据权利要求23所述的固体形式，其中所述XRPD图还包括在约5.6和14.9°2θ处的峰。


25.根据权利要求24所述的固体形式，其中所述XRPD图还包括在约11.0和13.0°2θ处的峰。


26.根据权利要求23所述的固体形式，其特征在于与图19中所示的XRPD图匹配的XRPD图。


27.根据权利要求23至26中任一项所述的固体形式，其是舒欣啶的半乙烷-1,2-二磺酸盐。


28.根据权利要求1所述的固体形式，其包含舒欣啶的萘-1,5-二磺酸盐。

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊妮·J·罗马诺，海莉·安·里斯，约瑟夫·爱德华·戈登·本森，莎拉·柯林斯，加里·T·艾略特，米雷耶·吉林斯，罗伯特·古德诺，柯蒂斯·泰里，
申请(专利权)人：沪亚生物国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US