用于制备JAK抑制剂的方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种制备化合物的方法，所述化合物可用作用于制备对JAK具有抑制活性的药剂的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备JAK抑制剂的方法及其中间体
本专利技术涉及一种制备化合物的方法，所述化合物可用作用于制备药剂的中间体。特定来说，本专利技术涉及制备JAK抑制剂的中间体。
技术介绍
JAK家族包括四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。细胞因子与JAK依赖性细胞因子受体的结合诱导受体二聚合，其导致JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸化，从而实现JAK活化。经磷酸化的JAK又结合各种STAT蛋白并将其磷酸化，所述蛋白质二聚合、在细胞核中内部化及直接调节基因转录，尤其导致与发炎性疾病相关联的下游效应。JAK通常与呈均二聚体或异二聚体对的细胞因子受体相关联。JAK家族的四个成员中的每一个牵涉与发炎相关联的细胞因子中的至少一个的信号传导。因此，具有针对JAK家族的所有成员的泛活性的化学抑制剂可调节宽范围的促发炎路径，所述路径有助于肺发炎性疾病，如严重哮喘、COPD和慢性肺同种异体移植功能障碍(CLAD)。因此期望具有用于制备特异性JAK抑制剂的有效方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种制备化合物的方法，所述化合物可用作用于制备具有对JAK的抑制活性的药剂的中间体。因此，在一方面中，本专利技术提供一种制备式J-15化合物或其盐的方法：其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；且PG3为氨基保护基；所述方法包括：(a)使式J-14化合物：或其盐与肼反应以得到所述式J-15化合物及(b)任选地形成化合物J-15的盐。在另一方面中，本专利技术提供式J-14化合物：或其盐，其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；且PG3为氨基保护基。在另一方面中，本专利技术提供式J-15化合物：或其盐，其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；且PG3为氨基保护基。在另一方面中，本专利技术提供一种制备式J-16化合物或其盐的方法：其中PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；PG3为氨基保护基；PG4为羟基保护基；且R为H或F；所述方法包括：(a)在碱的存在下使式J-13化合物：其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；且Y为离去基团；与式J-11化合物反应：以得到式J-14化合物：及任选地形成化合物J-14的盐；(b)使所述式J-14化合物或其盐与肼反应以得到式J-15化合物：及任选地形成化合物J-15的盐；(c)在碱、钯催化剂和膦配位体的存在下使所述式J-15化合物或其盐与式J-5、J-6或J-7化合物反应：其中Ra和Rb各自独立地选自C1-8烷基，其中Ra和Rb可任选地连接以形成4到8元环；以得到所述式J-16化合物，及任选地形成化合物J-16的盐。具体实施方式在一方面中，本专利技术提供一种制备式J-15化合物或其盐的方法：其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；且PG3为氨基保护基；所述方法包括：(a)使式J-14化合物：或其盐与肼反应以得到所述式J-15化合物及(b)任选地形成化合物J-15的盐。在一些方面中，在约60℃下进行所述与肼的反应。在一些方面中，在60℃±20℃下进行所述与肼的反应。在一些方面中，X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为烷基或苄基，其中所述苄基任选地经取代；PG2是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组；且PG3是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组。在一些方面中，X为Br。在一些方面中，X为Br，PG1为苄基，PG2为叔丁氧羰基且PG3为苄基。在一些方面中，通过以下制备化合物J-14或其盐：(a)在碱的存在下使式J-13化合物：其中Y为离去基团，与式J-11化合物反应：以得到J-14，及(b)任选地形成化合物J-14的盐。在一些方面中，Y为Cl。在另一方面中，本专利技术提供式J-14化合物：或其盐，其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；且PG3为氨基保护基。在一些方面中，X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为烷基或苄基，其中所述苄基任选地经取代；PG2是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组；且PG3是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组。在另一方面中，本专利技术提供式I-14化合物：或其盐。在另一方面中，本专利技术提供式J-15化合物：或其盐，其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；且PG3为氨基保护基。在一些方面中，X是选自由Br、I和Cl组成的群组；PG1为烷基或苄基，其中所述苄基任选地经取代；PG2是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组；且PG3是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组。在另一方面中，本专利技术提供式I-15化合物：或其盐。在另一方面中，本专利技术提供一种制备式J-16化合物或其盐的方法：其中PG1为羧酸保护基；PG2为氨基保护基；PG3为氨基保护基；PG4为羟基保护基；且R为H或F；所述方法包括：(a)在碱的存在下使式J-13化合物：其中X是选自由Br、I和Cl组成的群组；且Y为离去基团；与式J-11化合物反应：以得到式J-14化合物：及任选地形成化合物J-14的盐；(b)使所述式J-14化合物或其盐与肼反应以得到式J-15化合物：及任选地形成化合物J-15的盐；(c)在碱、钯催化剂及膦配位体的存在下使所述式J-15化合物或其盐与式J-5、J-6或J-7化合物反应：其中Ra和Rb各自独立地选自C1-8烷基，其中Ra和Rb可任选地连接以形成4到8元环；以得到所述式J-16化合物，及任选地形成化合物J-16的盐。在一些方面中，在二硼试剂的存在下进行步骤(c)。在一些方面中，在四羟基二硼或二硼酸酯的存在下进行步骤(c)。在一些实施例中，所述催化剂为双(频哪醇基)二硼与氟化钾氢氟化物的反应产物。在一些实施例中，通过含在丙-2-醇中的双(频哪醇基)二硼与含在水中的氟化钾氢氟化物反应接着过滤及干燥所获得的固体来获得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式J-15化合物或其盐的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180904 US 62/726,6001.一种制备式J-15化合物或其盐的方法，



其中：
X是选自由Br、I和Cl组成的群组；
PG1为羧酸保护基；
PG2为氨基保护基；且
PG3为氨基保护基；
所述方法包括：
(a)使式J-14化合物：



或其盐与肼反应，得到所述式J-15化合物及
(b)任选地形成化合物J-15的盐。


2.根据权利要求1所述的方法，其中与肼的所述反应是在60℃±20℃进行。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
X是选自由Br、I和Cl组成的群组；
PG1为烷基或苄基，其中所述苄基任选地经取代；
PG2是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组；且
PG3是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组。


4.根据权利要求1或2所述的方法，其中X为Br，PG1为苄基，PG2为叔丁氧羰基且PG3为苄基。


5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中化合物J-14或其盐是通过以下制备：
(a)使式J-13化合物：



其中Y为离去基团，与式J-11化合物在碱存在下反应：



得到J-14，及
(b)任选地形成化合物J-14的盐。


6.根据权利要求5所述的方法，其中Y为Cl。


7.一种式J-14化合物，



或其盐，其中
X是选自由Br、I和Cl组成的群组；
PG1为羧酸保护基；
PG2为氨基保护基；且
PG3为氨基保护基。


8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中
X是选自由Br、I和Cl组成的群组；
PG1为烷基或苄基，其中所述苄基任选地经取代；
PG2是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组；且
PG3是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲基和硅基组成的群组。


9.根据权利要求7所述的化合物，其具有式I-14：



或其盐。


10.一种式J-15化合物，



或其盐，
其中
X是选自由Br、I和Cl组成的群组；
PG1为羧酸保护基；
PG2为氨基保护基；且
PG3为氨基保护基。


11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中
X是选自由Br、I和Cl组成的群组；
PG1为烷基或苄基，其中所述苄基任选地经取代；
PG2是选自由酰基、烷氧羰基、芳基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ·科尔松，G·T·法斯，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US