【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷基酰胺化合物本专利技术涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra,S.V.等人，Lancet2011,377,721.)。其他生物制剂，例如抗CD20mA...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，
其中
R1为其中
R5为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
X为N或CH；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基、氨基C3-7环烷基氨基、[(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基]C3-7环烷基氨基、氨基C3-7环烷基C1-6烷基氨基或氨基C1-6烷基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为其中
R5为氰基、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或硝基；
X为N或CH；
R2为H；
R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基；
或者R2和R3与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基；
R4为杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基、氨基C3-7环烷基氨基、[(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基]C3-7环烷基氨基、氨基C3-7环烷基C1-6烷基氨基或氨基C1-6烷基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R4为(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基、(C1-6烷基吗啉基)C1-6烷基氨基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基氨基、(吗啉基C1-6烷基)氨基、[(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基]C3-7环烷基氨基、氨基氮杂环丁烷基、氨基双环[3.1.0]己烷基氨基、氨基C1-6烷基氨基、氨基C3-7环烷基氨基、氨基C3-7环烷基C1-6烷基氨基、氨基螺[3.3]庚烷基氨基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基氨基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基氨基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基、氮杂螺[3.5]壬烷基氨基、氮杂环庚烷基氨基、C1-6烷氧基羰基吡咯烷基氨基、C1-6烷基氮杂螺[2.4]庚烷基氨基、C1-6烷基哌啶基氨基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、卤代吡咯烷基氨基、吗啉基C1-6烷基氨基、八氢环戊并[c]吡咯基氨基、氧氮杂双环[3.3.1]壬烷基氨基或哌啶基哌啶基氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R5为氰基、甲基、氯、三氟甲基或硝基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R3为H、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；或者R2和R3与其所连接的碳一起形成环丙基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为甲基或三氟甲基；或者R2和R3与其所连接的碳一起形成环丙基。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中R4为(3-氨基环丁基)甲基氨基、(二甲基氨基)乙基氨基、(甲基吗啉基)甲基氨基、(甲基哌啶基)甲基氨基、(吗啉基乙基)氨基、(吗啉基甲基)氨基、[(二甲基氨基)甲基]环丁基氨基、1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-基氨基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氨基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氨基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基氨基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基氨基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基氨基、5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基、6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基氨基、7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基氨基、氨基-2-双环[3.1.0]己烷基氨基、氨基氮杂环丁烷基、氨基环丁基氨基、氨基环己基氨基、氨基甲基丙基氨基、氮杂环庚烷基氨基、氟吡咯烷基氨基、甲氧基羰基吡咯烷基氨基、甲基哌啶基氨基或哌啶基哌啶基氨基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4为甲基哌啶基氨基。
9.根据权利要求3所述的化合物，其选自：
(3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R,4R)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(三氟甲基)-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-(8-氰基喹喔啉-5-基)-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R,4R)-1-(8-氰基-5-喹啉基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R,4R)-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
5-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
(7R)-5-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
(7S)-5-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
5-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-(吗啉-2-基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-环丙基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
(3R,4R)-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡咯烷-3-甲酰胺；
反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(8-氰基-5-喹啉基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-环丙基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
N-(4-氨基环己基)-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
(3S,4S)-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[3-[(二甲基氨基)甲基]环丁基]-5-[8-(三氟甲基)喹喔啉-5-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-甲酰胺；
(3R,4R)-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-1-(8-硝基-5-喹啉基)吡咯烷-3-甲酰胺；
反式-1-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡咯烷-3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘海侠，吴国龙，张卫星，朱伟，沈宏，F·戴伊，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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