一种高纯度普拉克索的制备方法技术

本发明专利技术涉及制药技术领域，提供了一种高纯度普拉克索的制备方法。本发明专利技术以消旋体2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑为起始原料，经过三步化学反应得到普拉克索，减少了药品质量不可控因素的引入，更符合药品申报的要求；且本发明专利技术的起始原料的市场价格低廉，可以大幅降低普拉克索的制备成本；本发明专利技术使用的溶剂绿色环保、廉价易得，适合进行工业化生产，所得普拉克索HPLC纯度可以达到99.86％，异构体纯度可以达到99.89％。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度普拉克索的制备方法
本专利技术涉及制药
，尤其涉及一种高纯度普拉克索的制备方法。
技术介绍
普拉克索，化学名称：(S)-2氨基-6丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，是由德国BoehringerIngelheim公司开发，于1997年5月10日由FDA批准上市用于特发性帕金森病的治疗，2007年在中国上市，商品名森福罗。盐酸普拉克索的作用靶点是多巴胺系统的D2和D3受体亚型，对多巴胺神经有较好的保护作用，是治疗早期帕金森病的最佳选择，也可用于晚期帕金森病的联合用药。因普拉克索毒副作用小、半衰期长、生物利用度高等特点具有广阔的市场前景。普拉克索结构式如下：就目前公开发表的文献，普拉克索的合成路线主要包括以下几种：方法一：以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(记为中间体I)为起始原料，以无水THF为溶剂，加入丙酸酐进行反应，制得(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后在硼烷的THF溶液中进行还原反应得到普拉克索碱，最后通入氯化氢气体成盐制得盐酸普拉克索，总收率约为45％，该路线的优点是反应成熟、收率稳定，但是存在收率低的缺点，且合成路线只有两步不符合注册要求(FDA要求合成原料药的反应步数至少为3步)，同时还原试剂硼烷属于剧毒化学试剂，价格昂贵难以购买到。方法二：以中间体I为起始原料，在DMF溶剂中与正丙醛反应生成席夫碱，反应产物不经分离直接加入三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，经一锅法制得普拉克索，该方法的优点是中间产物无需分离、中间步骤少、操作简单，缺点是三乙酰氧基硼氢化钠价格较贵，使得生产成本较高，还原步骤收率低。方法三：以中间体I为起始原料在DMF溶剂中与正丙醛反应生产席夫碱，然后经硼氢化钠还原得到普拉克索，最后加入氯化氢的乙醚溶液制得盐酸普拉克索，总收率约为42％，该路线的优点是产物无需分离、中间步骤少，缺点是后处理繁琐、收率较低。此外，FDA要求合成原料药的反应步数至少为3步，否则容易在产品药物中引入不可控因素，2015版CTD格式申报资料撰写要求中明确写到：若外购起始原料离终产品少于3步，为避免对原料药质量引入不可控因素，需根据相关技术指导原则、技术要求提供起始原料的制备工艺资料，并对杂质进行全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质(如，无机杂质、有机杂质、有机溶剂等)，在此基础上采用适当的(必要时经规范验证的)分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求，还应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准(尤其是杂质限度与含量)的制定依据。现有技术中制备普拉克索的方法的合成路线步骤少于三步，因而产品质量的不可控因素较多，药品申报时还需提供起始原料相关的各种资料，难以满足申报要求。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种高纯度普拉克索的制备方法。本专利技术提供的制备方法采用消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，通过三步化学反应制备得到普拉克索，降低了对终产品质量的不可控因素，满足原料药注册标准，同时可以大幅度降低产品的合成成本，且所得普拉克索纯度高、收率高。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一种高纯度普拉克索的制备方法，包括以下步骤：(1)将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第一溶剂和L-(+)-酒石酸混合进行拆分反应，得到产物料液；将所述产物料液降温析晶后依次进行过滤和干燥，将所得结晶产物在第一溶剂中进行重结晶，将重结晶产物和第一溶剂混合后加入盐酸至体系溶清，使用碱液将体系的pH值调节至≥13，之后依次进行过滤和干燥，得到(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；(2)将所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第二溶剂、三乙胺和丙酸酐混合进行缩合反应，反应完成后，使用氨水将反应淬灭，将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物、水和饱和碳酸钠溶液混合后过滤，将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；(3)将所述(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第三溶剂、硼氢化钠和三氟化硼乙醚混合进行还原反应，将所得产物料液的温度降至0℃以下后和盐酸混合，将所得混合料液中的溶剂蒸除，将所得残留物和乙酸乙酯、碱液混合进行萃取，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，将所得浓缩产物和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到普拉克索粗品；(4)将所述普拉克索粗品和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到高纯度普拉克索；其中，所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水；所述高纯度普拉克索的纯度≥99.5％。优选的，所述步骤(1)中的第一溶剂为水或醇类溶剂。优选的，所述步骤(1)中L-(+)-酒石酸和2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(0.8～2):1。优选的，所述步骤(1)中降温析晶的温度为0～40℃。优选的，所述步骤(1)和步骤(3)中的碱液独立地为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述碱液的质量分数独立地为10～50％；所述步骤(3)中碱液的加入量以调节残留物、乙酸乙酯和碱液的混合体系的pH值≥13为准。优选的，所述步骤(2)中的第二溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；所述三乙胺和(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(0.8～1.2):1；所述丙酸酐和(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(1.0～1.2):1。优选的，所述步骤(2)中缩合反应的温度为-20～0℃，反应时间为1～2h。优选的，所述步骤(3)中的第三溶剂包括四氢呋喃和/或甲醇；所述硼氢化钠和(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(2～5):1；所述三氟化硼乙醚和(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为(4.3～6.3):1。优选的，所述步骤(3)中盐酸的浓度为2～6mol/L。优选的，所述步骤(3)中还原反应在回流条件下进行，反应时间为1～3h。本专利技术提供了一种高纯度普拉克索的制备方法，本专利技术以消旋体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为起始原料，用L-(+)-酒石酸对起始原料进行拆分得到手性(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体I)，然后将中间体I与丙酸酐进行缩合反应，通过加氨水淬灭反应后浓缩，将浓缩产物加水、饱和碳酸钠溶液后通过过滤、洗涤、干燥得到(S)-6-乙酰氨基2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体II)，中间体II在硼氢化钠和三氟化硼乙醚的存在下还原羰基，然后经成盐、蒸馏、萃取、浓缩、结晶得到普拉克索粗品，粗品再通过精制得到高纯度的普拉克索。本专利技术以消旋体2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度普拉克索的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第一溶剂和L-(+)-酒石酸混合进行拆分反应，得到产物料液；将所述产物料液降温析晶后依次进行过滤和干燥，将所得结晶产物在第一溶剂中进行重结晶，将重结晶产物和第一溶剂混合后加入盐酸至体系溶清，使用碱液将体系的pH值调节至≥13，之后依次进行过滤和干燥，得到(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；/n(2)将所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第二溶剂、三乙胺和丙酸酐混合进行缩合反应，反应完成后，使用氨水将反应淬灭，将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物、水和饱和碳酸钠溶液混合后过滤，将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；/n(3)将所述(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第三溶剂、硼氢化钠和三氟化硼乙醚混合进行还原反应，将所得产物料液的温度降至0℃以下后和盐酸混合，将所得混合料液中的溶剂蒸除，将所得残留物和乙酸乙酯、碱液混合进行萃取，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，将所得浓缩产物和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到普拉克索粗品；/n(4)将所述普拉克索粗品和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到高纯度普拉克索；/n其中，所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水；所述高纯度普拉克索的纯度≥99.5％。/n...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度普拉克索的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第一溶剂和L-(+)-酒石酸混合进行拆分反应，得到产物料液；将所述产物料液降温析晶后依次进行过滤和干燥，将所得结晶产物在第一溶剂中进行重结晶，将重结晶产物和第一溶剂混合后加入盐酸至体系溶清，使用碱液将体系的pH值调节至≥13，之后依次进行过滤和干燥，得到(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
(2)将所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第二溶剂、三乙胺和丙酸酐混合进行缩合反应，反应完成后，使用氨水将反应淬灭，将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物、水和饱和碳酸钠溶液混合后过滤，将所得固体产物依次进行洗涤和干燥，得到(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
(3)将所述(S)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑、第三溶剂、硼氢化钠和三氟化硼乙醚混合进行还原反应，将所得产物料液的温度降至0℃以下后和盐酸混合，将所得混合料液中的溶剂蒸除，将所得残留物和乙酸乙酯、碱液混合进行萃取，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤和浓缩，将所得浓缩产物和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到普拉克索粗品；
(4)将所述普拉克索粗品和第四溶剂混合后加热回流，然后依次进行降温析晶、过滤和干燥，得到高纯度普拉克索；
其中，所述第四溶剂为乙腈、乙醇或水；所述高纯度普拉克索的纯度≥99.5％。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的第一溶剂为水或醇类溶剂。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中L-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：王高华，方燕秋，徐春霞，汪晴，
申请(专利权)人：广东红珊瑚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44