普拉克索中间体的合成及分离方法技术

本发明专利技术公开了一种普拉克索中间体的合成及分离方法，包括如下步骤：（1）4‑乙酰氨基环己酮的合成；（2）2‑氨基‑6‑乙酰氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的合成：（3）2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的合成；（4）2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的拆分：（5）右旋2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑。本发明专利技术一种普拉克索中间体的合成及分离方法，通过合理的合成反应得到中间体2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑后，通过恰当的步骤对右旋化合物进行分离、纯化，对制备高纯度高质量的普拉克索具有重要的里程碑意义。

Synthesis and separation of pramipexole intermediate

【技术实现步骤摘要】
普拉克索中间体的合成及分离方法
本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及一种普拉克索中间体的合成及分离方法。
技术介绍
普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑，是新一代的非麦角碱类选择性多巴胺受体激动剂。普拉克的临床应用为左旋型构型的化合物，而右旋化合物作为杂质，在临床上不起治疗作用，反而会引起一定的副作用。因此要求在合成过程中需要对右旋结构的化合物必须进行分离纯化，才能达到产品质量要求。中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备普拉克索的重要中间原料。中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑也具有左旋和右旋两种结构。现有技术通常将中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在未拆分的情况下直接进行反应生成普拉克索，然后再对普拉克索进行拆分，存在分离困难、制备成本加大和光学纯度不合格的缺陷。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种普拉克索中间体的合成及分离方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种普拉克索中间体的合成及分离方法，包括如下步骤：（1）4-乙酰氨基环己酮的合成：在0～5℃下，向4-乙酰氨基环己醇的丙酮溶液中，缓慢加入JONES试剂，并进行氧化反应，反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后，提纯干燥，得到固体4-乙酰氨基环己酮；（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（1）所得的4-乙酰氨基环己酮在溴和冰醋酸的溶液中，与硫脲进行回流反应，反应结束后，蒸除冰醋酸溶液，并降温析出固体，过滤、洗涤、干燥，得到固体2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（3）所得的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在浓盐酸中进行加热回流水解，水解完全后蒸除盐酸，再在无水乙醇中蒸洗，最后在无水乙醇中析晶、过滤、无水乙醇淋洗、干燥，得到盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤、洗涤、干燥，得到固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；（4）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分：在氮气保护下，将步骤（3）所得固体在水中与L-(+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24h，过滤，冰水淋洗，得母液及左旋酒石酸铵盐；在氮气保护下，向上述母液中先后加入步骤（3）所得固体和D-(+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24，过滤，冰水淋洗，得母液及右旋酒石酸铵盐；利用所得母液重复上述步骤，合并得到的左旋酒石酸铵盐；（5）右旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述JONES试剂的滴加时间为：10～12ml/min，60～70min加完。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氧化反应的条件为：先在0～5℃下反应1h，再升温至25～30℃下反应2h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述提纯干燥的方法为：先用三氯甲烷萃取5次，再用无水硫酸钙对三氯甲烷层干燥12h，过滤除盐，滤液在45～55℃下干燥8h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述水解的时间为8h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述析晶的方法为：先在35～40℃下保温析晶1h，再冷却至室温，保温2h，再降温至0～5℃保温析晶2h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述调节pH值并搅拌析晶的方法为：先用质量浓度为10%的氢氧化钠中和至pH值为7～8，25～35℃下搅拌析晶30min，再以1ml/min的速度滴加质量浓度为10%的氢氧化钠至pH值为11～12，最后在25～35℃下搅拌析晶8～10h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述反应的条件为：温度60～70℃，搅拌反应至溶液澄清，再搅拌保温反应1h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述重结晶的方法为：将左旋酒石酸胺盐与纯化水以1:2的质量比混合溶解，在5～10℃下保温析晶6h以上，重复三次。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述调节pH值并搅拌析晶的方法为：室温下，先用质量浓度为5%的氢氧化钠中和至pH值为7～8，搅拌析晶30min，再以1ml/5min的速度滴加质量浓度为5%的氢氧化钠至pH值为11～12，保温析晶2h，最后在5～10℃下析晶12h。本专利技术的有益效果是：本专利技术一种普拉克索中间体的合成及分离方法，通过合理的合成反应得到中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑后，通过恰当的步骤对右旋化合物进行分离、纯化，对制备高纯度高质量的普拉克索具有重要的里程碑意义。附图说明图1是本专利技术的拆分原理的示意图。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。实施例1（1）4-乙酰氨基环己酮的合成将4-乙酰氨基环己醇500g（3.18mol）、丙酮4000ml，置于10Ｌ反应釜中，混合搅拌均匀，冷浴冷却至0～5℃，以10～12/min的速率滴加JONES试剂（由CrO3348g、浓硫酸269ml和水500ml配制而成），60～70分钟加完，反应１小时后，升温至25～30℃再反应2小时。TLC检测，原料转化完全，原料主斑点基本消失。加硅藻土30g助滤，过滤除去墨绿色铬盐固体，滤液在-0.086ＭPa以上的真空度，40℃下浓缩除去有机溶剂至无馏份馏出。残液先用300ml三氯甲烷萃取5次，再用无水硫酸钙对三氯甲烷层进行干燥12小时。过滤除盐，滤液减压蒸干，得淡黄色固体，再在45～55℃下真空干燥8小时，得固体4-乙酰氨基环己酮420g，收率85%左右。反应过程如下：（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成将上述固体200g(1.29mol)，冰醋酸1800ml置于5Ｌ反应釜中，搅拌至原料完全溶解，在15～20分钟滴加含180g（1.13mol）溴的冰醋酸溶液70ml，保持反应液温度在20～30℃，加入硫脲90g（1.18mol），加热至回流保持反应5小时，降温至40℃以下，减压浓缩蒸除醋酸溶液，至无馏出液停止蒸馏，冷却至20～30℃，过滤析出的固体，滤饼用10℃以下的冷丙酮（20*2）ml淋洗两遍，得到块状固体物，50～55℃下真空干燥5小时，得产品2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑204.4g，收率为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，包括如下步骤：/n（1）4-乙酰氨基环己酮的合成：在0～5℃下，向4-乙酰氨基环己醇的丙酮溶液中，缓慢加入JONES试剂，并进行氧化反应，反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后，提纯干燥，得到固体4-乙酰氨基环己酮；/n（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（1）所得的4-乙酰氨基环己酮在溴和冰醋酸的溶液中，与硫脲进行回流反应，反应结束后，蒸除冰醋酸溶液，并降温析出固体，过滤、洗涤、干燥，得到固体2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；/n（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（3）所得的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在浓盐酸中进行加热回流水解，水解完全后蒸除盐酸，再在无水乙醇中蒸洗，最后在无水乙醇中析晶、过滤、无水乙醇淋洗、干燥，得到盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤、洗涤、干燥，得到固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；/n（4）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分：/n在氮气保护下，将步骤（3）所得固体在水中与L- (+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24h，过滤，冰水淋洗，得母液及左旋酒石酸铵盐；/n在氮气保护下，向上述母液中先后加入步骤（3）所得固体和D- (+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24，过滤，冰水淋洗，得母液及右旋酒石酸铵盐；/n利用所得母液重复上述步骤，合并得到的左旋酒石酸铵盐；/n（5）右旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。/n...

【技术特征摘要】
1.一种普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）4-乙酰氨基环己酮的合成：在0～5℃下，向4-乙酰氨基环己醇的丙酮溶液中，缓慢加入JONES试剂，并进行氧化反应，反应结束后，加入硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后，提纯干燥，得到固体4-乙酰氨基环己酮；
（2）2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（1）所得的4-乙酰氨基环己酮在溴和冰醋酸的溶液中，与硫脲进行回流反应，反应结束后，蒸除冰醋酸溶液，并降温析出固体，过滤、洗涤、干燥，得到固体2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
（3）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成：将步骤（3）所得的2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在浓盐酸中进行加热回流水解，水解完全后蒸除盐酸，再在无水乙醇中蒸洗，最后在无水乙醇中析晶、过滤、无水乙醇淋洗、干燥，得到盐酸盐固体；将所得盐酸盐固体溶于水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤、洗涤、干燥，得到固体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
（4）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的拆分：
在氮气保护下，将步骤（3）所得固体在水中与L-(+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24h，过滤，冰水淋洗，得母液及左旋酒石酸铵盐；
在氮气保护下，向上述母液中先后加入步骤（3）所得固体和D-(+)-酒石酸进行反应，反应结束后，搅拌并自然降温析晶24，过滤，冰水淋洗，得母液及右旋酒石酸铵盐；
利用所得母液重复上述步骤，合并得到的左旋酒石酸铵盐；
（5）右旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的纯化：用纯化水对步骤（4）所得的左旋酒石酸铵盐进行重结晶，然后将重结晶后的固体溶于纯化水中，调节pH值并搅拌析晶，过滤，滤饼用0～5℃的冰水先后进行打浆搅洗和淋洗，干燥，得到所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。


2.根据权利要求1所述的普拉克索中间体的合成及分离方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述JONES试剂的滴加时间为：10～12ml/min，60～70min加完...

【专利技术属性】
技术研发人员：卫耿虎，杨宇，史加桂，陈星，夏晓霞，
申请(专利权)人：江苏汉斯通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32