一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法技术

本发明专利技术公开了一种适于工业化生产的2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑制备方法，以对乙酰氨基环己酮为原料，经过一锅法制备得到2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸，能够一锅法制得6‑乙酰氨基‑2‑氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑，且后处理操作简便，节约了人力成本，使生产成本大大降低。另外，本方法制备得到的2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。

Industrial preparation of 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole

【技术实现步骤摘要】
一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种适于工业生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。
技术介绍
普拉克索，化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺D2亚群受体，其中对D3受体的亲和力高于D2或D4受体，可用于治疗帕金森病，且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应，并能改善患者的生存质量，是新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂，用于早期和晚期的帕金森病的治疗。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发，于1997年5月通过FDA批准在美国上市，商品名Mirapex。盐酸普拉克索的化学结构式如下：2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑是盐酸普拉克索的关键中间体，其合成方法国内外已有大量的文献报道，现有技术中的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法主要是：(1)以对乙酰氨基环己酮为起始原料，以液溴为溴代试剂、以醋酸为溶剂，进行溴代反应；(2)溴代产物与硫脲进行环合反应，得到6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；(3)6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑在氢溴酸反应，得到2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑。现有技术中采用醋酸作为反应溶剂，以液溴作为溴代反应试剂。液溴作为溴代试剂其活性高、反应速率快，易产生副产物，为了使反应更加的温和，采用将液溴稀释后滴加工艺，增加了操作的难度。另外，液溴是一种易挥发且毒性大的液体物质，其稀释程度不易控制，且存取操作不方便，对操作人员有较大的毒害作用，不利于工业化大生产。选用醋酸作为反应溶剂时，醋酸的沸点高、且易挥发，不易处理，反应后不易蒸馏完全，因而不利于后续反应的合成。另外现有技术也常采用甲苯、四氯化碳、二氧六环等无水非质子性溶剂作为反应溶剂，其毒性大，不利于回收，且成本也较高。且有文献报道，使用甲苯、四氯化碳、二氧六环等非极性溶剂时，不利于缩合反应的进行。综上可知，现有技术报道的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，生产成本高，会使用大量的有毒试剂和溶剂，对环境及生产人员不友好，生产过程中安全隐患大，不适合工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种适于工业化生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸，能够一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑，且后处理操作简便，节约了人力成本，使生产成本大大降低。另外，本方法制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。本专利技术涉及一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，其包括如下步骤：(1)将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中，搅拌，加入酸性催化剂，升温至溴代反应温度，加入溴代试剂，在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束；(2)加入硫脲，升温至缩合反应温度，继续搅拌至反应结束，降温，搅拌、析晶。抽滤、洗涤，50～55℃干燥，得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐；(3)取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐加入反应瓶中，加入浓氢溴酸和水，开启搅拌。升温，回流反应至反应完全。降温，NaOH水溶液调节pH至10-13，析晶。抽滤，纯化水洗涤，50～55℃干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；其中，在步骤(1)中溴代试剂不是液溴。所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法的具体路线，如下：前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(1)中，所述的溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇或无水乙醇中的一种；所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的2-5倍，优选为2.5-4倍。前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(1)中，所述对乙酰氨基环己酮与溴代试剂的摩尔比为1:1.05-1:1.8，优选为1:1.1-1:1.5；所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种，优选为N-溴代丁二酰亚胺。前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(1)中，所述的酸性催化剂为氢溴酸；所述酸性催化剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的0.05-0.2倍；所述的溴代反应温度为40-60℃，优选45-55℃。前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(2)中，所述的析晶温度为-5～20℃,优选0-10℃。前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(2)中，所述的硫脲与对乙酰氨基环己酮的的摩尔比为1:1.1-1:2，优选为1:1.4-1:1.6，所述的缩合反应温度为70-100℃，优选75-85℃。前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(3)中，所述的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐和浓氢溴酸的重量体积比为1:0.8-1:1.2，优选为1:0.9-1:1.1；所述的浓氢溴酸与水的体积比为1:1-1:3，优选为1:1.5-1:2.5；所述氢氧化钠水溶液的浓度为20％-40％，优选为25％-35％；所述的析晶温度为-5～20℃，优选0-10℃。进一步地，前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法，其中，步骤(3)中所述的析晶pH值为11-12。本专利技术中的浓氢溴酸是指市售的氢溴酸，可以通过市场购买得到，其浓度一般大于等于40％；本专利技术中使用的溶剂如甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇，可以选自市售的化学纯、分析纯或者色谱纯溶剂，或者利用市售溶剂进一步除水的严格无水试剂；本申请中NBS为N-溴代丁二酰亚胺的缩写。本专利技术的优点在于：与现有技术相比，本专利技术在制备6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的过程中未使用挥发性强、毒性大的液溴作为溴代试剂，本专利技术的反应条件温和，使用一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐，且其收率高，适于工业化生产。本专利技术在以对乙酰氨基环己酮为原料制备2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑过程中，无需使用沸点高、且易挥发的乙酸作为溶剂，溴代反应结束后不需要进行蒸馏等后处理过程，直接进行下一步反应，且后处理操作非常简便，大大简化了制备工艺，对环境和生产人员友好，大大降低了生产成本。且本专利技术制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好，适于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本专利技术的任何限制。本申请中所述的净重量以6-乙酰氨基-2-氨基-4,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，其包括如下步骤：/n（1）将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中，搅拌，加入酸性催化剂，升温至溴代反应温度，加入溴代试剂，在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束；/n（2）加入硫脲，升温至缩合反应温度，继续搅拌至反应结束，降温，搅拌、析晶，抽滤、洗涤，50~55℃干燥，得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐;/n（3）取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐加入反应瓶中，加入浓氢溴酸和水，开启搅拌、升温，回流反应至反应完全；降温，NaOH水溶液调节pH至10-13，析晶，抽滤，纯化水洗涤，50~55℃干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；/n其中，在步骤（1）中溴代试剂不是液溴。/n

【技术特征摘要】
1.一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中，搅拌，加入酸性催化剂，升温至溴代反应温度，加入溴代试剂，在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束；
（2）加入硫脲，升温至缩合反应温度，继续搅拌至反应结束，降温，搅拌、析晶，抽滤、洗涤，50~55℃干燥，得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐;
（3）取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐加入反应瓶中，加入浓氢溴酸和水，开启搅拌、升温，回流反应至反应完全；降温，NaOH水溶液调节pH至10-13，析晶，抽滤，纯化水洗涤，50~55℃干燥，得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑；
其中，在步骤（1）中溴代试剂不是液溴。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中，所述的溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种；所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的2-5倍；所述的酸性催化剂为氢溴酸；所述酸性催化剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的0.05-0.2倍。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中，所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种；所述的对乙酰氨基环己酮与溴代试剂的摩尔比为1:1.05-1:1.8；所述的溴代反应温度为40-60℃。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中，所述的溶剂为甲醇或无水乙醇中的一种；所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，赵维，周超，张超，殷宁华，林峰，
申请(专利权)人：江苏神龙药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32