免疫调节剂及其组合物和制备方法技术

本发明专利技术涉及式I化合物，使用该化合物作为免疫调节剂的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗，预防或改善疾病或病症，例如癌症或感染。

Immunomodulator, its composition and preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂及其组合物和制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及该化合及其组合物和制备方法。化合物可调节PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，并且可用于治疗包括传染病和癌症在内的各种疾病。
技术介绍
免疫系统在控制和消除癌症等疾病中起着重要作用。但是，癌细胞通常会通过一些策略逃逸或抑制免疫系统，从而促进其生长。其中一种机制是改变免疫细胞上共刺激和共抑制分子的表达(Postowetal，J.ClinicalOncology2015，1-9)。事实证明，阻断PD-1等抑制性免疫检查点的信号是一种有希望的，有效的治疗方式。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，T细胞受体介导的细胞增殖的减少以及癌细胞的免疫逃逸(Dongetal,J.MolMed.,81:281-287(2003)；Blanketal,CancerImmunolImmunother.,54:307-314(2005)；Konishietal,Clin.CancerRes..10:5094-5100(2004))。可以通过阻断PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转这种免疫抑制作用，并且当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时效果更加明显(Iwaietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:12293-12297(2002)；Brownetal,J.Immunol,170:1257-1266(2003))。程序性死亡受体1，也被称作CD279，是在活性T细胞，自然杀伤细胞，B细胞和巨噬细胞上表达的细胞表面受体(Greenwaldetal,Annu.Rev.Immunol2005,23:515-548；OkazakiandHonjo,TrendsImmunol2006,(4):195-201)。具有负反馈调节系统的功能，可以阻止T细胞的活化来降低自身免疫性同时增强自我耐受性(Sharpeetal,NatImmunol20078,239-245；Postowetal,J.ClinicalOncol2015,1-9)。PD-1由细胞外免疫球蛋白可变样结构域，跨膜区和细胞内结构域组成(Parryetal,MolCellBiol2005,9543-9553)。细胞内结构域包含位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的开关基序中的两个磷酸化位点，这表明PD-1负调节T细胞受体介导的信号。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2(Parry等，MolCellBiol2005，9543-9553；Latchman等，NatImmunol2001，2，261-268)，它们的表达方式不同。在脂多糖和GM-CSF处理后，PD-L1蛋白在巨噬细胞和树突状细胞上表达上调，并在T细胞受体和B细胞受体信号传导后在T细胞和B细胞上调。PD-L1几乎在所有肿瘤细胞中高度表达，并且在IFN-γ处理后表达进一步增加(Iwai等，PNAS2002，99(19)：12293-7；Blank等，CancerRes2004，64(3)：1140-5)。实际上，已经证明肿瘤PD-L1表达状态在多种肿瘤类型中是预后的(Wang等人，EurJSurgOncol2015；Huang等人，OncolRep2015；Sabatier等人，Oncotarget2015，6(7)：5449-5464)。相反地，PD-L2的表达更受限制并且主要由树突细胞表达(Nakae等人，JImmunol2006，177：566-73)。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2在T细胞上的连接可产生相关信号来抑制IL-2和IFN-γ的产生以及T细胞受体激活后诱导的细胞增殖(Carter等，EurJImmunol2002，32(3)：634-43；Freeman等，JExpMed2000，192(7)：1027-34)。该机制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T细胞受体信号转导例如Syk和Lck的磷酸化(Sharpeetal,NatImmunol2007,8,239-245)。PD-1信号轴的激活还减弱了PKC-θ激活环的磷酸化，这对于NF-κΒ和API途径的激活以及IL-2，IFN-γ和TNF等细胞因子的产生是必不可少的(Sharpe等人，NatImmunol2007，8，239-245；Carter等，EurJImmunol2002，32(3)：634-43；Freeman等，JExpMed2000，192(7)：1027-134)。临床前动物研究的一些证据表明，PD-1及其配体会对免疫反应产生负调节作用。PD-1敲除小鼠会发展出狼疮样肾小球肾炎和扩张性心肌病(Nishimura等，Immunity1999，11：41-151；Nishimura等，Science2001，291：319-322)。在慢性LCMV病毒感染模型中，已显示PD-1/PD-L1相互作用可抑制病毒特异性CD8T细胞的效应子功能的激活，扩展和获得(Barber等，自然2006，439，682-7))。这些数据支持我们开发一种通过阻断PD-1介导的抑制性信号传导级联反应来增强或“拯救”T细胞反应的治疗方法。目前在免疫疗法中批准的大多数药物都是单克隆抗体。但是，直接靶向PD-1或PD-L1的小分子抑制剂仍未被批准，只有CA170进行了临床评估。因此仍然强烈需要针对PD-1和PD-L1蛋白/蛋白相互作用的更有效更易于施用的治疗药物。在本专利技术中，申请人发现了一种有效的小分子可以作为PD-L1与PD-1的相互作用的抑制剂，因此可用于治疗性给药以增强针对癌症和/或传染病的免疫力。这些小分子有望成为具有良好稳定性，溶解性，生物利用度，治疗指数和毒性值的药物，这对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。
技术实现思路
本专利技术涉及用作PD-L1和PD-1功能相互作用的抑制剂的化合物。PD-1和PD-L1相互作用的抑制剂可以用于治疗癌症和其他感染病。本专利技术所述化合物具有如式I所示的一般结构。下述式Ⅰ所示的化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，其中，Q和Q’分别独立地选自不存在，C(O)或C(R2)2；R1和R10分别独立地选自H，卤素，CN,或者C1-8烷基；R2和R20分别独立地选自H，或者C1-8烷基；或者R1和R2与同它们所连接的原子形成5-至6-元的杂环；R10和R20与同它们所连接的原子形成5-至6-元的杂环；R3和R4分别独立地选自含有1，2或者3个N，S或O杂原子的杂环或芳杂环，其中所述杂环和芳杂环为单环或者双环，任选地被C1-8烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基，或者-(CH2)p-NR30R40所取代，其中C1-8烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180403 CN PCT/CN2018/081776;20180419 CN PCT/CN201.式I化合物或其立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或溶剂化物，



其中，
Q和Q’分别独立地选自不存在，C(O)或者C(R2)2；
R1和R10分别独立地选自H，卤素，CN或C1-8烷基；
R2和R20分别独立地选自H或C1-8烷基；或者
R1和R2与同它们所连接的原子形成5-至6-元杂环；或者
R10和R20与同它们所连接的原子形成5-至6-元杂环；
R3和R4分别独立地选自任选包含1、2或3个独立地选自N，S或O的杂原子的杂环或芳杂环，其中所述杂环或芳杂环为单环或双环，任选地被C1-8烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基，或-(CH2)p-NR30R40所取代，其中C1-8烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基或者-(CH2)p-NR30R40任选地被C1-8烷基，卤素，OH，CN，COOH，或NR30R40所取代；
R30和R40分别独立地选自H，C1-8烷基-C3-7环烷基，或者-C3-7杂环基；或者
R30和R40与所连接的原子一起形成5-至6-元的杂环；
R21和R21’分别独立地选自卤素，CN，OH，COOH或者C1-8烷基；
s和p分别独立地选自0，1，2或者3。


2.如权利要求1所述的化合物，其中Q和Q’分别独立地选自不存在，C(O)或者CH2。


3.如权利要求1和权利要求2所述的化合物，其中s和p分别独立地选自0或者1。


4.如权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1和R10分别独立地选自H，甲基，F或者Cl。


5.如权利要求1-4任一所述的化合物，其中R2和R20分别独立地选自H或者甲基。


6.如权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1和R10与同它们连接的原子形成5-元杂环。


7.如权利要求1-3任一所述的化合物，其中R2和R20与同它们连接的原子形成5-元杂环。


8.如权利要求1-7任一所述的化合物，其中R21和R21’分别独立地选自-CH3，F，Cl或者CN。


9.如权利要求1-8任一所述的化合物，其中R3和R4分别独立地选自或者这些基团各自未被取代或者被至少一个如下取代基取代，这些取代基选自C1-6烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基，或者-(CH2)p-NR30R40，其中C1-6烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-NH2，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基或者-(CH2)p-NR30R40可以任选地被C1-8烷基，卤素，OH，CN，COOH或者NR30R40取代；
R30和R40分别独立地选自H，C1-8烷基，-C3-7环烷基，或者-C3-7杂环基；或者
R30和R40与同它们所连接的原子形成5-至6-元杂环。


10.如权利要求9所述的化合物，其中R30和R40分别独立地选自H或C1-3烷基。


11.如权利要求9或者10所述的化合物，其中R3和R4分别独立地选自或者


12.如权利要求1所述的化合物，R3和R4分别独立地选自










或者





13.如权利要求1所述的化合物其结构式为式Ⅱ：



其中，
R1和R10分别独立地选自H，卤素，CN或者C1-8烷基；
R2和R20分别独立地选自H或者C1-8烷基；或者
R1和R2与同它们所连接的碳原子形成5-至6-元杂环；
R10和R20与同它们所连接的碳原子形成5-至6-元杂环；
Q和Q’分别独立地选自不存在，C(O)或者C(R2)2；
X，Y，Z，X’，Y’或者Z’分别独立地选自N，S，O或者C；
R5，R6，R5’和R6’分别独立地选自(CH2)p-NR30R40，(CH2)m-环烷基，(CH2)m-杂环基，C1-8烷基，其中(CH2)p-NR30R40，CH2)m-杂环基，C1-8烷基分别未被取代或者至少被一个选自C1-8烷基，-COOH，-NH2，(CH2)m-羟基或者CN的取代基所取代；或者，
R5和R6与他们所连接的原子共同形成包括1，2或者3个选自N，O或S杂原子的6-元或者7-元杂环；所述杂环未被取代或者至少被一个选自C1-8烷基，(CH2)m-羧基，(CH2)m-羟基，(CH2)m-杂环基，(CH2)m-芳基，(CH2)m-氨基，(CH2)m-CN，(CH2)m-CF3，(CH2)m-CHF2，(CH2)m-CH2F或者(CH2)m-NH2的取代基所取代；或者，
R5’和R6’与他们所连接的原子共同形成包括1，2或者3个选自N，O或S杂原子的6-元或者7-元杂环；所述杂环未被取代或者至少被一个选自C1-8烷基，(CH2)m-羧基，(CH2)m-羟基，(CH2)m-杂环基，(CH2)m-芳基，(CH2)m-氨基，(CH2)m-CN，(CH2)m-CF3，(CH2)m-CHF2，(CH2)m-CH2F或者(CH2)m-NH2的取代基所取代；或者，
R30和R40分别独立地选自H，C1-8烷基，-C3-7环烷基或者-C3-7杂环基；或者
R30和R40与他们连接的碳原子组成5-至6-元杂环；
R21和R21’分别独立地选自卤素，CN，OH，COOH或者C1-8烷基；
p，s，和m分别独立地选自0，1，2或者3；

代表单键或者双键。


14.如权利要求13所述的化合物，其中R1和R10分别独立地选自H，甲基，F或者Cl。


15.如权利要求13或者14所述的化合物，其中R2和R20分别独立地选自H或者甲基。


16.如权利要求13所述的化合物，其中R1和R10同与它们连接的碳原子形成5-元杂环。


17.如权利要求13所述的化合物，其中R2和R20同与它们连接的碳原子形成5-元杂环。


18.如权利要求13-17任一所述的化合物，其中R21和R21’分别独立地选自-CH3，F，Cl或者CN。


19.如权利要求13-18任一所述的化合物，其中X和X’分别独立地选自O，S或者N。


20.如权利要求13-19任一所述的化合物，其中Y和Y’分别独立地选自C，S或者N。


21.如权利要求13-20任一所述的化合物，其中Z和Z’分别独立地选自C或者N。


22.如权利要求13-21任一所述的化合物，其中R5和R5’分别独立地选自–CH3，





23.如权利要求13-22任一所述的化合物，其中R6和R6’分别独立地选自不存在，H或者甲基。


24.如权利要求1所述的化合物，其结构式为式Ⅲ：



其中，
R1和R10分别独立地选自H，卤素，CN或者C1-8烷基；
R2和R20分别独立地选自H或者C1-8烷基；
R1和R2同与它们连接的碳原子形成5-至6-元杂环；
R10和R20同与它们连接的碳原子形成5-至6-元杂环；
Q和Q’分别独立地选自不存在，C(O)或者C(R2)2；
环A和环A’分别为5-6元芳香族杂环，其各自未被取代或被至少一个选自C1-8烷基，卤素，OH或CN的取代基取代；
环B和环B'独立地是5-7元杂环，其各自未被取代或被至少一个选自C1-8烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基，或者-(CH2)p-NR30R40所取代，其中C1-8烷基，-(CH2)p-COOH，-(CH2)p-CONR30R40，-(CH2)p-OH，-(CH2)p-杂环基，-C3-7环烷基，-C3-7杂环基，或者-(CH2)p-NR30R40任意被C1-8烷基，卤素，OH，CN，COOH或者NR30R40所取代；
R30和R40分别独立地选自H，C1-8烷基，-C3-7环烷基，或者-C3-7杂环基；或者
R30和R40同与它们所连接的碳原子形成5-至6-元杂环；
R21和R21’分别独立地选自卤素，CN，OH，COOH或者C1-8烷基；
p和s分别独立地选自0，1，2或者3。


25.如权利要求24所述的化合物，其中R1和R10分别独立地选自H，甲基，F或者Cl。


26.如权利要求24或者25所述的化合物，其中R2和R20分别独立地选自H或者甲基。


27.如权利要求24-26所述的化合物，其中R1和R2同与它们所连接的原子形成5-元杂环。


28.如权利要求24-27任一所述的化合物，其中R10和R20同与它们所连接的原子形成5-元杂环。


29.如权利要求24-28任一所述的化合物，其中R21和R21’分别独立地选自-CH3，F，Cl或者CN。


30.如权利要求24-29任一所述的化合物，其中s和p分别独立地选自0或者1。


31.如权利要求24-30任一所述的化合物，其中分别独立地选自




或者





32.如权利要求1所述的化合物，其中Q和Q’相同，R1和R10相同，R2和R20相同，R3和R4相同，R21和R21’相同。


33.式(I)，式(II)或者式(III)的化合物，其化合物为，
1)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
2)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
3)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
4)2,2'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二基)二乙酸；
5)N-(2,2'-二甲基-3'-(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6)2-((8-((3'-((3-((((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)喹啉-3-基)氨基)乙烷-1-醇；
7)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
8)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)；
9)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((S)-1-氨乙基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
10)N-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
11)N-(3'-(6-氨基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺；
12)N-(3'-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
13)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
14)N-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
15)N-(2,2'-二甲基-3'-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
16)(2S,2'S)-1,1'-((1S,1'S)-((((2,2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)]双(氮杂二基)))双(羰基)双(1,3,4-恶二唑-5,2-二基))双(乙烷基-1,1-二基)双(哌啶-2-羧酸)；
17)(2S,2'S)-1,1'-((1S，1'S)-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)]双(氮杂二基)))双(羰基)双(1,3,4-噻二唑-5,2-二基))双(乙烷基-1,1-二基)双(哌啶-2-羧酸)；
18)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(氨基甲基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
19)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-氨基乙基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
20)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(氨基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
21)N-(3'-(6-氨基-N-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
22)N3-((6-氨基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N3,N3',2,2'-四甲基-N3'-((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺；
23)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(N-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
24)N3,N3',2,2'-四甲基-N3,N3'-双((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3,3'-二胺；
25)2,2'-二甲基-N3,N3'-双((4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3,3′-二胺；
26)N3,N3'-双((5-(1-氨基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二胺；
27)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-氨基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
28)N,N′-(2,2′-二甲基-[1,1′-联苯]-3,3′-二基)双(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
29)N,N′-(2,2′-二甲基-[1,1′-联苯]-3,3′-二基)双(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
30)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[5,4-c]氮杂-2-甲酰胺)；
31)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((S)-1-氨乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
32)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺)；
33)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((6,7-二氢-4H-5l2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酮)；
34)N-(2,2'-二甲基-3'-(N-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
35)N-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
36)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(7-(1-羟基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)；
37)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(胍基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
38)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-胍基环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺)；
39)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酰胺)；
40)N,N'-(2,2'-二氰基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)；
41)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺)；
42)N-(2,2'-二甲基-3'-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
43)N,N'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
44)N,N'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
45)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(1-羟基丙烷-2-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
46)1,1'-双((6,7-二氢-4H-5l2-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)-4,4'-二吲哚啉；
47)1,1'-双(1-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)乙基)-4,4'-二吲哚啉；
48)N,N′-(2-氯-2′-甲基联苯-3,3′-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
49)N,N'-(2-氯-2'-甲基联苯-3,3'-二基)双(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
50)N-(2-氯-2'-甲基-3'-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)联苯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
51)N,N′-(2,2′-二甲基联苯-3,3′-二基)双(5-((2-羟乙基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺)；
52)(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(2,2'-二甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)二哌啶-2-羧酸；
53)(2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(2,2'-二甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)双(氮杂二基)双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸)；
54)(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(2-氯-2'-甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)二哌啶-2-羧酸；
55)(2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(2-氯-2'-甲基联苯-3,3'-二基)双(氮杂二基)双(氧亚甲基)双(4-甲基噻唑-5,2-二基)双(亚甲基)双(氮杂二基)双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸)；
56)(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-二吲哚啉-1,1'-二基双(氧亚甲基))双(4-甲基噻唑-5,2-二基))双(亚甲基)二哌啶-2-羧酸；
57)(2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(4,4'-二吲哚啉-1,1'-二基双(氧亚甲基))双(4-甲基噻唑-5,2-二基))双(亚甲基)双(氮杂二基)双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸)；
58)(S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基]-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
59)(S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-羧基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
60)(S)-1-(((2-(3-(1-(5-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基]-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基哌啶-2-羧酸；
61)(S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-羧基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-氯苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
62)(S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基]-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-2-羧酸；
63)(S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-羧基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)-4-甲基噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)苯基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸；
64)N,N'-(2,2'-二甲基联苯-3,3'-二基)双(3-甲基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺)；
65)2,2'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二基))二乙酸；
66)N,N'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
67)(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基]双(氮杂二基)))双(羰基)双(噻唑-2,5-二基)双(亚甲基)双(4-羟基吡咯烷-2-羧酸)；
68)N,N'-(2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-((((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺)；
69)((2-((3'-(5-((((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基)甲基)噻唑-2-甲酰胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)甲基)-L-缬氨酸；
70)[4,4′-二吲哚啉]-1,1′-二基双((5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)噻唑-2-基)甲酮)；
71)(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氮杂二基))双(羰基))双(噻唑-2,5-二基)双(亚甲基))双(氮杂二基)双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸)；
72)(S)-1-((2-((3-(1-(5-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)噻唑-2-羰基)吲哚-4-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)噻唑-5-基)甲基哌啶-2-羧酸；
73)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺甲酰胺)；
74)N,N'-(2,2'-二氰基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
75)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(3,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
76)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4,5,,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)；
77)N,N'-(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(5-异丙基-4,5,6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义乾，付邦，张垚，刘湘永，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33