用于可植入产品中的控释的氨基甲酸酯弹性体制造技术

一种方法形成可植入产品，所述可植入产品包括负载有活性药物成分(API)的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)。所述方法包括将可流动的聚癸二酸甘油酯(PGS)树脂与API和催化剂均匀混合以形成树脂共混物。所述方法还包括将树脂共混物与异氰酸酯均匀地组合以形成反应混合物，并注射反应混合物以形成负载有API的PGSU。一种可植入产品包括负载有API的PGSU。在一些实施方案中，可植入产品包括至少40％w/w的API，并且可植入产品通过PGSU的表面降解在生理条件下以预定释放速率释放API至少三个月。在一些实施方案中，PGSU由PGS与异氰酸酯以在1:0.25至1:1.25的范围内的异氰酸酯:羟基的化学计量(交联)比反应形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于可植入产品中的控释的氨基甲酸酯弹性体相关申请的交叉引用本申请要求于2018年8月21日提交的美国临时申请号62/720,412和于2019年7月11日提交的美国临时申请号62/872,793的优先权和权益，其通过整体引用并入本文。
本申请涉及形成含氨基甲酸酯的聚合物的方法和通过这样的方法形成的聚合物。更具体地，本申请涉及形成具有可调的控释速率的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯聚合物的方法以及通过这样的方法形成的聚合物。
技术介绍
用于药物递送的大多数可生物降解的生物材料聚合物是显示出剂量依赖性活性药物成分(API)释放速率的本体侵蚀剂(bulkeroder)，其中增加载药浓度会增加相对释放速率。对于这样的聚合物，要实现高载药量并维持大于3个月的释放是具有挑战性的，因为增加的负载量还会在聚合物基质与周围环境之间产生更陡峭的浓度梯度。这反过来促使释放更快发生。因此，对于本体侵蚀剂，例如聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)等，当负载量为约40％w/w或更少时，释放速率通常足够低以实现大于三个月的控制释放治疗，但约50％w/w或更大的负载量往往表现出显著更快的释放速率且因此通常最多仅提供至多一个月的控制释放治疗。对于不可降解的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯(PU)和有机硅，也会遇到同样的限制，因为本体侵蚀和非侵蚀给药系统都是扩散驱动的。例如，这在Barrett等人(“ExtendedDurationMK-8591-ElutingImplantasaCandidateforHIVTreatmentandPrevention”,Antimicrob.AgentsChemother.,Vol.62,Issue10,2018)中得到了证明，其中EVA,PCL和PLA随着载药量从40％w/w，增加到50％w/w，增加到60％w/w和增加到80％w/w而显示出释放速率的急剧增加。60％w/w负载量下，所有三种聚合物的释放持续时间仅为2个月。80％w/w下，释放持续时间降至1个月时间。而且，一旦达到临界质量损失，本体侵蚀聚合物通常表现出剂量倾倒。尽管释放速率高度依赖于API的溶解度，但是具有能够以持续的方式在溶解度范围内递送API至少三个月和可能更长数月的聚合物载体，将是高度有利的。高溶解性API对不可降解且本体侵蚀性的聚合物构成挑战，因为生物制药分类系统(BCS)的I类(高溶解度、高渗透性)和III类(高溶解度、低渗透性)API可能迅速从聚合物基质中扩散出去，导致大的爆破释放和快的释放速率。另一方面，由于BCSII类(低溶解度，高渗透性)和BCSIV类(低溶解度，低渗透性)API难以从聚合物基质扩散开，因此溶解不良的API也对不可降解的本体侵蚀聚合物构成挑战。不能实现足够的释放速率，尤其是在植入后的合理时间线内。制药行业开发的大多数新药物实体均为BCSII级和IV级，因此对于有效控制的药物递送，溶解度和渗透性问题变得越来越重要。但是，BCSI类和III类API的控制释放仍然非常受关注。因此，期望具有一种聚合物递送系统，其可以以对于API基本不可知的基质的形式递送高溶解性和溶解不良的API。此外，也高度期望具有一种聚合物递送系统，其不仅依赖于扩散，而是通过表面侵蚀与扩散结合或单独通过表面侵蚀来释放API。一种制备PGSU聚合物膜的常规方法是基于溶剂的，使用10％w/vPGS的二甲基甲酰胺(DMF)溶液在催化剂存在下加热至55℃(131°F)，滴加六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，反应5小时，然后浇铸到用于溶剂蒸发的模具中(参见，例如，美国专利申请公开号2013/0231412，其通过引用整体并入本文)。这样的常规方法可以通过包含催化剂来降低反应时间和/或温度，所述催化剂例如辛酸亚锡、三亚乙基二胺、双(二甲基氨基乙基)醚、二甲基乙醇胺、二月桂酸二丁基锡或铋基催化剂。该常规方法的温度、溶剂、异氰酸酯的逐滴添加以及反应时间的限制不适用于API掺入或API负载产品的高通量制造。一种生产PGSU聚合物膜的常规方法是无溶剂的，使用100％w/vPGS树脂，与HDI和催化剂的预混合物混合，以3000rpm在改性玻璃盖片上旋涂3分钟(参见例如，美国专利申请公开号2013/0231412)。这样的常规方法可以通过包含催化剂来降低反应时间和/或温度，所述催化剂例如辛酸亚锡、三亚乙基二胺、双(二甲基氨基乙基)醚、二甲基乙醇胺、二月桂酸二丁基锡或铋基催化剂。该常规方法的未限定的混合技术和旋涂限制不适用于均匀的HDI混合、大量HDI掺入、API掺入或API负载产品的高通量制造。另外，异氰酸酯和催化剂的预混合物可能导致异氰酸酯自缩合，并随后二聚、三聚和/或形成其他异氰酸酯自反应产物，这可能降低异氰酸酯-多元醇反应的效率并导致低于期望的交联度。异氰酸酯和催化剂的预混合物也可能引入水分，异氰酸酯将容易且优先地与之反应，从而导致形成氨基甲酸和胺，进而导致形成尿素。需要以下方法：一种方法，其避免使用使PGS交联为热固性产品通常需要的高温；一种方法，其允许至少10％w/w至90％w/wAPI的较高负载量，并控制释放API至少三个月；一种方法，其掺入异氰酸酯体积相当于异氰酸酯与羟基(NCO:OH)的化学计量比在1:0.25和1:1.25之间；一种方法，其避免使用溶剂进行API负载；一种方法，其处理无溶剂PGS的高粘度和高API负载量；一种方法，其处理无溶剂API负载的PGS和异氰酸酯不同粘度；一种方法，其防止氨基甲酸酯反应期间气泡形成、空气夹带和空气截留；一种方法，其将PGS、异氰酸酯、催化剂和API均匀且精确地掺入并分布到均匀的共混物中；一种方法，其可以在PGSU反应的作用时间内形成均匀的共混物，而不损害均匀性或精确度，和/或形成负载有至多达90％w/wAPI的弹性体，所述弹性体提供API的控制释放至少三个月。
技术实现思路
示例性实施方案涉及形成聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯(PGSU)的方法，所述PGSU的降解速率和相应的API释放动力学都可通过选择起始PGS多元醇结构和形成API负载的PGSU的工艺条件来调节。示例性实施方案涉及PGSU制剂，其掺有高API负载量并提供与负载浓度无关的持续API释放，以在许多个月的过程中维持治疗水平。示例性实施例涉及PGSU的制造方法，所述制造方法省略了对高温或溶剂的任何使用，从而允许将不耐热和形态敏感性的API掺入到PGSU中。根据一个示例性实施方案，一种方法形成了可植入产品，其包含负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯。所述方法包括将可流动的聚癸二酸甘油酯树脂与活性药物成分和催化剂均匀地混合以形成树脂共混物。所述方法还包括选择异氰酸酯的量，以使得异氰酸酯与羟基的化学计量比在1：0.25至1：1.25的范围内。所述方法还包括将树脂共混物与异氰酸酯均匀地组合以形成反应混合物，并注入反应混合物以形成负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯。根据另一个示例性实施方案，可植入产品包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种形成可植入产品的方法，所述可植入产品包含负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯，所述方法包含：/n将可流动的聚癸二酸甘油酯树脂与活性药物成分和催化剂均匀混合以形成树脂共混物；/n选择异氰酸酯的量，以使得异氰酸酯与羟基的化学计量比在1:0.25至1:1.25的范围内；/n将树脂共混物与异氰酸酯均匀组合以形成反应混合物；和/n注射反应混合物以形成负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180821 US 62/720,412;20190711 US 62/872,7931.一种形成可植入产品的方法，所述可植入产品包含负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯，所述方法包含：
将可流动的聚癸二酸甘油酯树脂与活性药物成分和催化剂均匀混合以形成树脂共混物；
选择异氰酸酯的量，以使得异氰酸酯与羟基的化学计量比在1:0.25至1:1.25的范围内；
将树脂共混物与异氰酸酯均匀组合以形成反应混合物；和
注射反应混合物以形成负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述活性药物产品为所述可植入产品的至少10％w/w。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述可流动的聚癸二酸甘油酯树脂的重均分子量大于10,000Da。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述均匀组合包含剪切混合。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述注射包含反应注射成型。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述注射进一步包含去除生成的气体、夹带的气体、截留的气体或其组合。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述去除在真空下进行。


8.如权利要求6所述的方法，其中所述去除在超声下进行。


9.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在60℃或更低的温度下进行。


10.如权利要求1所述的方法，其中所述均匀混合在不存在溶剂的情况下进行。


11.如权利要求1所述的方法，其中所述可流动的聚癸二酸甘油酯树脂不含溶剂。


12.如权利要求1所述的方法，其中所述树脂共混物包括不多于50％w/w的溶剂。


13.如权利要求12所述的方法，其进一步包含在最高40℃的温度下使溶剂从所述负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯蒸发最多6天。


14.如权利要求1所述的方法，其中所述注射包含将反应混合物注射到模具中。


15.如权利要求1所述的方法，其进一步包含使所述负载有活性药物成分的聚(癸二酸甘油酯)氨基甲酸酯在最高40℃的温度下交联最多24...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬妮·里德，卡莉莎·斯穆特，丹尼斯·沙尔，托德·克拉姆林格，约翰·德奥塔维奥，彼得·D·加布里埃尔，杰里米·J·哈里斯，查尔斯·布伦丹·尼科尔森，杰瑞德·伊利，
申请(专利权)人：赛康特集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US