一种全氟化碳硅质体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种硅质体包载的全氟化碳制剂及其制备方法和应用，所制备的制剂可以作为氧气和药物的递送系统，同步向肿瘤靶向递送氧气和药物，并且在高强度聚焦超声的刺激下，可以在肿瘤部位快速的释放氧气和药物，改善肿瘤的乏氧微环境，提高药物的药效。硅质体表面的硅酸盐网络结构使制剂具有很好的结构稳定性和载药稳定性，可以减少制剂在血液循环系统中药物提前泄漏，减少药物的毒副作用。所述制剂还可以增强超声成像的效果，实现影像监测下的药物递送和药物释放。的药物递送和药物释放。的药物递送和药物释放。

【技术实现步骤摘要】
一种全氟化碳硅质体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及一种硅质体包载的全氟化碳制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤乏氧是实体瘤最普遍的特征之一。乏氧是肿瘤微环境的一种恶性特征，它和肿瘤对各种疗法的抵抗性(包括化疗，放疗和光动力治疗)密切相关。特别是对于化疗的耐药，乏氧可能导致肿瘤的多药耐药(multidrug resistance)，最终可能导致化疗失败。在多药耐药的发生过程中，肿瘤乏氧首先会提高肿瘤细胞的乏氧诱导因子
‑
1α(HIF
‑
1α)的相对表达水平，从而提高多药耐药基因1(MDR1)的转录水平，最终增加P
‑
糖蛋白(P
‑
gp)的蛋白表达水平，而P
‑
gp作为多种化疗药物的“外排泵”，可以将进入肿瘤细胞内的药物泵回胞外。因此，改善乏氧是增强化疗疗效的有效方法。肿瘤转移是大多数癌症患者死亡的主要原因。据报道，乏氧可以促进肿瘤细胞的上皮
‑
间质转化(epithelial
‑
mesenchymal transition)，加速肿瘤转移。因此，改善乏氧可以同时增加化疗的疗效、抑制肿瘤的转移。
[0003]目前，研究人员已经探索了很多方法来改善肿瘤乏氧。高压氧疗法可直接增加全身血液中的氧气浓度，尽管在临床上已被使用，但它缺少肿瘤特异性，增加了放疗、化疗对正常组织的损伤，并且存在高氧中毒的风险。现在迫切需要开发肿瘤特异性的氧气递送系统。在不同种类的氧气递送材料中，全氟化碳(perfluocarbon)由于其较高的氧气溶解度和较好的生物相容性而具有很好的优势。全氟化碳已在临床中被广泛用作超声成像对比剂、预防缺血和再灌注损伤，并且有望作为人工血液。根据报道，基于全氟化碳的纳米液滴可以缓解肿瘤乏氧，并增强放射疗法和光动力疗法的疗效。
[0004]尽管全氟化碳的氧气溶解度很高，但是，它释放氧气的速度效率较低。血红蛋白在低氧条件下，依靠其四个亚基之间的协同效应迅速释放氧气分子，与此不同，全氟化碳仅依靠氧气的顺浓度梯度自由扩散来释放氧气。因此，为了增强全氟化碳释放氧气的效率，很有必要依靠外部刺激触发氧气的释放。以往的报道已经利用近红外光或超声波触发氧气的释放，但是，因为近红外光的组织穿透性有限，临床应用受到限制。普通超声的组织穿透性高，但是超声波不能聚焦，不能定点控制氧气的释放，控释不够精确，肿瘤附近的正常组织也会受到超声处理。
[0005]全氟化碳不仅可以作为氧气递送的载体，还可以作为药物递送系统(drug deliverysystem)。小分子的化疗药物往往治疗效果有限，并且有严重的副作用，研究人员长期以来一直在关注智能药物输送系统的开发，实现化疗药物的增效、减毒。全氟化碳可以实现超声成像监测下的药物递送，以及超声触发的药物释放，因此，基于全氟化碳的药物递送系统具有独特的优势。
[0006]良好的结构稳定性和载药稳定性对于药物递送系统至关重要，因为它可以避免递送系统在血液循环系统中过早地释放药物，从而减少药物的副作用。文献已经报道的全氟化碳纳米材料的包裹剂主要包括磷脂或其他表面活性剂，白蛋白，红细胞膜，介孔纳米材
料，如Bi2Se和SiO2。这些包裹剂具有有限的载药稳定性，并且合成较为复杂。开发合成过程简单、稳定性较高的全氟化碳药物递送系统很有必要。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一是以硅质体作为氟化碳的包裹剂，提高氟化碳药物递送系统的结构稳定性和载药稳定性，减少药物在血液循环中提前泄漏，降低药物的副作用。
[0008]本专利技术的目的之二是利用高强度聚焦超声(HIFU)触发氟化碳制剂释放氧气和药物，实现高强度聚焦超声刺激响应型的氧气和药物控释，提高药物在肿瘤的富集量，增加药物的药效。
[0009]本专利技术的目的之三是利用硅质体包载的氟化碳制剂，向肿瘤靶向递送氧气，改善肿瘤的乏氧，缓解肿瘤的多药耐药和上皮
‑
间质转化，提高化疗的药效，减少肿瘤的转移。
[0010]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0011]一种包载氟化碳类化合物的硅质体，所述硅质体是具有核壳结构的粒子，所述壳是由形成硅质体脂质和不含Si的磷脂成分组成的单层脂质分子层，所述形成硅质体脂质在所述壳的外表面形成
‑
Si
‑
O
‑
Si
‑
形式的硅酸盐网络结构；所述核含有氟化碳类化合物。
[0012]进一步的，根据本专利技术，以单层脂质分子层的摩尔总量为基准，所述形成硅质体脂质的摩尔百分比是50％
‑
100％，不含Si的磷脂成分的摩尔百分比是0％
‑
50％。在本专利技术的一些实施方式中，形成硅质体脂质的摩尔百分比例如是94～95％，60％，50％，以及余量的不含Si的磷脂成分。
[0013]进一步的，根据本专利技术，所述氟化碳类化合物是指有机化合物中与碳相连的氢被氟全部或部分取代后形成的化合物。所述有机化合物包括但不限于烃类、醇类、酯类、醚类。所述烃类例如为C3
‑
10的饱和或不饱和的链状或环状烃。所述醇类例如为C1
‑
10一元醇或多元醇。所述酯类例如为C2
‑
10的酯。所述醚类例如为C2
‑
30的链状或环状的一元醚或多元醚。在本专利技术的一些实施方式中，所述氟化碳类化合物选自全氟丙烷、全氟戊烷、全氟己烷、全氟溴辛烷、全氟冠醚组成的组。根据本专利技术，优选常压下沸点为40
‑
80℃的氟化碳类化合物，所述化合物包括但不限于全氟己烷、全氟庚烷、十二氟己烷、一溴十二氟己烷。本专利技术的专利技术人通过研究发现，在上述沸点范围内的氟化碳类化合物，才能满足靶向肿瘤给药、恰当的药物包封率和载药量、携带氧气，并能在HIFU指导下的释药。
[0014]进一步的，根据本专利技术，所述形成硅质体脂质包括无机前体、连接基团和疏水性尾部三部分，其具有如下结构式：A
m
CH
(3
‑
m)
—CH2—Y—(CH2)
p
—Z—R
q
，
[0015]其中，A为：(R1O)3Si—(CH2)3—N—C(O)—X—(CH2)
n
—；R1为烷基，优选为C1
‑
10烷基，更优选为甲基、乙基；X为
‑
O
‑
或键；n为0
‑
10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10，优选为0、1、2；
[0016]m为1
‑
3的整数；当m为2或3时，所述的2个或3个A可以相同也可以不同；
[0017]Y为—CH2—、—O—C(O)—或者—C(O)—O—；
[0018]p为0
‑
10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包载氟化碳类化合物的硅质体，所述硅质体是具有核壳结构的粒子，所述壳是由形成硅质体脂质和不含Si的磷脂成分组成的单层脂质分子层，所述形成硅质体脂质在所述壳的外表面形成
‑
Si
‑
O
‑
Si
‑
形式的硅酸盐网络结构；所述核含有氟化碳类化合物；以单层脂质分子层的摩尔总量为基准，所述形成硅质体脂质的摩尔百分比是50％
‑
100％，不含Si的磷脂成分的摩尔百分比是0％
‑
50％；所述形成硅质体脂质具有如下结构式：A
m
CH
(3
‑
m)
—CH2—Y—(CH2)
p
—Z—R
q
，其中，A为：(R1O)3Si—(CH2)3—N—C(O)—X—(CH2)
n
—；R1为烷基，优选为C1
‑
10烷基，更优选为甲基、乙基；X为
‑
O
‑
或键；n为0
‑
10的整数，优选为0、1、2；m为1
‑
3的整数；当m为2或3时，所述的2个或3个A可以相同也可以不同；Y为—CH2—、—O—C(O)—或者—C(O)—O—；p为0
‑
10的整数，优选为0、1、2；Z为—C(O)—NH(2‑
q
)—或者—CH(3‑
q
)—；R为C原子数大于5的烷基，优选为C7
‑
20的直链饱和烷基；当Z为—C(O)—NH(2‑
q
)—时，q为1
‑
2的整数；当Z为—CH(3‑
q
)—时，q为1
‑
3的整数；当q为2或3时，所述的2个或3个R可以相同也可以不同；优选，所述形成硅质体脂质选自复合脂质A
‑
D组成的组：；优选，氟化碳类化合物是常压下沸点为40
‑
80℃的氟化碳类化合物。2.如权利要求1所述的硅质体，所述不含Si的磷脂成分选自：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇衍生物DSPE
‑
mPEG
1000～20000
，被马来酰亚胺改性的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，被马来酰亚胺改性的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇衍生物DSPE
‑
mPEG
1000～20000
，二棕榈酰磷脂酰胆碱，1
‑
肉豆蔻酰基
‑2‑
硬脂酰基卵磷脂，氢化大豆卵磷脂，二硬脂酰基磷脂酰胆碱的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凡，梁晓龙，马晓途，史继云，姚美男，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：