基于TP53突变状态和超突变状态的癌症治疗方法技术

本公开涉及可用于确定是否治疗患者的癌症以及治疗患者的癌症的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物来实现。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于TP53突变状态和超突变状态的癌症治疗方法
本公开涉及可用于确定是否治疗患者的癌症以及治疗患者的癌症的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物来实现。
技术介绍
Cdc7是在演化上很保守的丝氨酸/苏氨酸激酶并且在DNA复制的起始中起着重要作用(EMBOJ.1999,18(20),第5703-5713页)。Cdc7的激酶活性是通过与其激活伴侣结合来控制。从G1期晚期到S期，Cdc7与Dbf4(也称为ASK)形成复合物并将Cdc7底物磷酸化以控制从G1期向S期的转变(JCellPhysiol.2002,190(3),第287-296页)。此外，近来的研究已报道Cdc7在DNA复制和DNA损伤信号通路中起着重要作用(Oncogene.2008,27(24),第3475-3482页)。Cdc7激酶作为癌症治疗中的有吸引力的靶标已经受到关注。在诸如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌等的临床肿瘤以及许多癌细胞系中观察到Cdc7的过表达(Neoplasia.2008,10(9),第920-931页)。在一些癌细胞系中，发现活化因子Dbf4的染色体拷贝数增加。有趣的是，癌细胞系和未转化的成纤维细胞系显示对使用siRNA抑制Cdc7表达的不同反应。使用siRNA抑制Cdc7表达造成癌细胞系中的S期停滞并诱导细胞凋亡，而在正常细胞中，它以p53活性依赖性方式诱导G1期停滞(CancerRes.2004,64(19),第7110-7116页)。此外，Cdc7激酶在复制压力下在细胞中被激活，并且由羟基脲和依托泊苷(etoposide)诱导的细胞凋亡在Cdc7下调细胞中增加(JBiolChem.2007,282(1),第208-215页)。因此，作为单一药剂或与其他化学治疗剂组合的Cdc7抑制剂可用于选择性癌症治疗。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供了一种确定是否用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗癌症患者的方法，其中化合物1具有如下结构：所述方法包括：从来自所述患者的一个或多个样本确定TP53突变状态和/或超突变状态(例如，两者)，并且如果所述一个或多个样本(i)存在一种或多种TP53突变和/或(ii)对于超突变检测呈阴性(例如，(i)和(ii)两者)，则确定用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗所述患者。在一些实施方案中，所述方法还包括：如果所述一个或多个样本(i)存在一种或多种TP53突变和/或(ii)对于超突变检测呈阴性(例如，(i)和(ii)两者)，则向所述患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。本公开的另一方面提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括：确定来自患者的一个或多个样本的TP53突变状态和/或超突变状态(例如，两者)，以及如果所述一个或多个样本(i)存在一种或多种TP53突变和/或(ii)对于超突变检测呈阴性(例如，(i)和(ii)两者)，则向所述患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。本公开的另一方面提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。本公开的另一方面提供了一种包含化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物，所述药物组合物用于治疗癌症。本文描述了本专利技术的各方面的许多实施方案。在一些实施方案中，如果样本具有微卫星稳定性(microsatellitestability，MSS)状态，则对所述样本的超突变检测呈阴性。在一些实施方案中，癌症是与一种或多种TP53突变和/或超突变状态相关的癌症。在一些实施方案中，癌症(i)存在一种或多种TP53突变并且(ii)对于超突变检测呈阴性。在一些实施方案中，癌症选自鳞状食道癌和鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是鳞状食道癌。在一些实施方案中，癌症是鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是局部晚期或转移性鳞状食道癌或局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物是化合物1的半水合物。在一些实施方案中，化合物1的半水合物是化合物1的半水合物的结晶型I。附图说明图1是类阶段2数据的癌症类型的％ΔTGI的图。图2是显示超突变状态、TP53突变状态和CHD家族基因突变状态的响应样本和非响应样本的数量的树形图。图3是通过算法扫描以鉴定富含生物标志物特征的癌症适应症的TCGA基因/基因组数据。具体实施方式本专利技术涉及预测性生物标志物在治疗之前或与之同时预测对用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的疗法的抗性或敏感性的用途，以及治疗具有此类抗性或此类敏感性的患者的方法及其相关的治疗方案。本公开还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物。在某些实施方案中，本公开涉及与用Cdc7激酶抑制剂2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物1)和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物的疗法有关的预测性生物标志物在某些实施方案中，与没有TP53突变的癌症相比，具有一种或多种TP53突变的癌症对化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物可能更敏感(即，TP53突变状态是用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物进行癌症治疗的预测性生物标志物)。在某些实施方案中，与具有超突变状态(例如，具有低微卫星不稳定性状态(MSI-L)状态或具有高微卫星不稳定性(MSI-H)状态)的癌症相比，具有非超突变状态(例如，具有微卫星稳定性(MSS)状态)的癌症可能对化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物更敏感(即，非超突变状态(例如，MSS状态)是用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物进行癌症治疗的预测性生物标志物)。在某些实施方案中，与具有CHD家族基因的突变状态的癌症相比，具有CHD家族基因的非突变状态的癌症可能对化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物更敏感(即，CHD家族基因的非突变状态是用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物进行癌症治疗的预测性生物标志物)。在某些实施方案中，卵巢浆液性囊腺癌、食道癌(例如鳞状食道癌)、肺鳞状细胞癌(例如鳞状非小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌、直肠/结肠腺癌和胰腺癌等可通过施用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物并任选地结合一种或多种预测性生物标志物的使用来治疗。此外，在某些实施方案中，非小细胞肺癌，特别是鳞状非小细胞肺癌可通过施用化合物1和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定是否用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗癌症患者的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180619 US 62/686,9601.一种确定是否用化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗癌症患者的方法，



所述方法包括：
确定来自所述患者的一个或多个样本的TP53突变状态和超突变状态，以及
如果所述一个或多个样本(i)存在一种或多种TP53突变并且(ii)对于超突变检测呈阴性，则确定用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物治疗所述患者。


2.如权利要求1所述的方法，其中如果所述样本具有微卫星稳定性(MSS)状态，则所述样本对于超突变检测呈阴性。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症选自鳞状食道癌和鳞状非小细胞肺癌。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物以化合物1的半水合物提供。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物1的半水合物以所述化合物1的半水合物的结晶型I提供。


6.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
确定来自患者的一个或多个样本的TP53突变状态和超突变状态，以及
如果所述一个或多个样本(i)存在一种或多种TP53突变并且(ii)对于超突变检测呈阴性，则向所述患者施用治疗有效量的化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物





7.如权利要求6所述的方法，其中如果所述样本具有微卫星稳定性(MSS)状态，则所述样本对于超突变检测呈阴性。


8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述癌症选自鳞状食道癌和鳞状非小细胞肺癌。


9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物以化合物1的半水合物提供。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物1的半水合物以所述化合物1的半水...

【专利技术属性】
技术研发人员：大桥绍宏，岩井谦一，南部忠洋，山中一德，大竹健太郎，牛慧锋，H·申，E·M·凯尼格，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP