本发明专利技术涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物及相关类似物多肽的用途。此类化合物能够明显改善α‑萘基异硫氰酸酯(ANIT)介导胆汁淤积所诱发的肝脏功能异常,主要表现为改善肝脏胆红素代谢紊乱，和减缓肝脏损伤进程。试验终点肝脏大体解剖及肝脏组织病理学检测结果表明，此类化合物对ANIT介导的肝脏组织病理学损伤具有明显的修复作用，主要表现为抑制肝脏坏死灶进程、改善汇管区炎症细胞浸润及抑制肝脏胆管增生及其纤维化进程三个方面。提示此双靶点激动剂可用于预防或治疗胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病。
【技术实现步骤摘要】
双靶点激动剂多肽治疗ANIT介导的PBC及其相关的肝纤维化
本专利技术涉及一种双靶点激动剂多肽的应用，特别涉及一种激动剂多肽用于治疗α-萘基异硫氰酸酯介导的原发性胆汁性肝硬化及其相关的肝纤维化中的应用。
技术介绍
随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。多肽药物作为新一类药物，在临床应用上和生产制备上体现了自身的优越性，在临床应用上跟单抗药物、重组蛋白药物相似，特异性强，疗效好；在生产制备方式上，多肽药物偏向小分子化药，质量可控，纯度高，结构容易鉴定。多肽药物的主要优势在于特异性好和选择性好，很低的浓度就有很高的药效。目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等慢性疾病的预防、诊断和治疗，多肽药物具有广阔的开发前景。原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)，是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。PBC的主要病理特征为肝脏门静脉炎性细胞浸润和免疫系统介导的肝小叶胆管损伤[1]。胆管损伤进而引起胆汁淤积以及渐进性的肝脏损伤，病情可进一步发展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝脏衰竭，从而必需依靠肝脏移植来治疗[2]。PBC的患病率因地区差异而不同，流行病学调查资料显示，加拿大的患病率为22.4/10万、日本为2.7/10万、澳大利亚为1.9/10万、英国则为20～25/10万[3]。美国的患病率为40.2/10万[4]，在我国PBC的患病率则高达49.2/10万，其中40岁以上女性的患病率为155.8/10万[5]。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用于治疗PBC的药物只有熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)和奥贝胆酸(obeticholicacid,OCA)。高达40％的患者对UDCA应答欠佳，对UDCA无应答或应答不完全可影响疾病预后，肝移植或肝脏相关死亡风险亦明显增加[6]。2016年，OCA(商品名：Ocaliva)经美国FDA批准上市，终结了在PBC治疗上面UDCA长达19年孤儿药的历史。OCA作为一种通过激动法尼醇X受体调节胆汁酸代谢的药物，主要用于对UDCA应答不佳的PBC患者。OCA治疗过程中存在较为突出的瘙痒和高密度脂蛋白胆固醇降低等不良反应，目前还不能明确是否会加重心血管疾病的风险[7]。部分患者甚至因为严重瘙痒而被迫停药，考虑到患者用药的依从性，这可能是OCA普及应用的一个阻碍[8]。目前OCA价格昂贵，药物经济学分析认为OCA在费用－疗效比方面并不乐观，尚有待进一步优化提高[9]。PBC发病机制的假说、学说有多种，报道较多的是自身抗体，遗传易感基因及分子模拟机制。尽管在分子生物学方面的研究，已有了长足的进展，但对PBC的治疗却不尽人意。迄今为止，尚缺乏能够有效治疗肝纤维化、肝硬化的药物。因此，积极寻找抗肝纤维化的药物迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的新用途，具体提供一种该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在抑制和改善α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)介导的胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程方面的生物活性及治疗用途。为达上述目的，本专利技术提供一种双靶点激动剂多肽在制备用于预防或治疗ANIT介导的PBC及其相关的肝纤维化药物中的应用，所述双靶点激动剂多肽具有以下氨基酸序列表示的母体肽：His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-COR1其中，R1＝-NH2；Xaa2＝Aib或D-Ser；Xaa10＝Lys或Tyr；Xaa13＝Lys或Tyr；Xaa16＝Glu或Lys；Xaa17＝Lys或Arg；Xaa18＝Arg或Ala；Xaa20＝His，Gln或Lys；Xaa21＝Asp或Glu；Xaa23＝IIe或Val；Xaa24＝Glu或Gln；Xaa27＝Met，Leu或Nle；Xaa28＝Asn，Asp或Arg；Xaa29＝Gly或Thr。所述Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一个为Lys，所述至少一个Lys或所述氨基酸序列的第12位Lys的侧链与亲脂性的取代基相连接，所述连接方式为所述亲脂性的取代基以其羧基与桥接基团的氨基形成酰胺键，所述桥接基团的羧基与所述母体肽的Lys的N-末端残基形成酰胺键以连接到所述母体肽上，所述桥接基团为Glu，Asp和/或(PEG)m，其中m为2-10的整数；所述亲脂性的取代基为选自CH3(CH2)nCO-或HOOC(CH2)nCO-的酰基，其中n是10-24的整数。当所述氨基酸序列的第10、12、16、17或20位为Lys时，所述Lys侧链与所述亲脂性取代基及所述桥接基团连接为下述结构之一：本专利技术中涉及的化合物基于理论分子内桥可以稳定分子的螺旋结构，从而提高了针对GLP-1R或GCGR的效力和/或选择性。本专利技术化合物在序列中携带一个或多个分子内桥。这样的桥是由两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基通常被线性序列中的三个氨基酸所分隔。例如所述桥可在残基对12与16、16与20、17与21或者20与24侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此相连接。因此，这些残基对可包含带相反电荷的侧链，从而通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可以是Glu或Asp，而另一残基可以是Lys或Arg，Lys与Glu配对以及Lys与Asp配对可以分别发生反应形成内酰胺环。本专利技术的所述亲脂性的取代基连接的Lys可被HomoLys、Orn、Dap或Dab代替。本专利技术的所述母体肽的氨基酸序列选自SEQIDNO:1，SEQIDNO:2，SEQIDNO:3，SEQIDNO:4，SEQIDNO:5，SEQIDNO:6，SEQIDNO:7，SEQIDNO:8，SEQIDNO:9，SEQIDNO:10，SEQIDNO:11，SEQIDNO:12，SEQIDNO:13，SEQIDNO:14，SEQIDNO:15，SEQIDNO:16，SEQIDNO:17和SEQIDNO:18，SEQIDNO:19，SEQIDNO:20，SEQIDNO:21，SEQIDNO:22，SEQIDNO:23，SEQIDNO:24，SEQIDNO:25母体肽的氨基酸序列。本专利技术还提供含有本专利技术的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的药物组合物，以所述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽作为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料制成药物组合物。本领域技术人员可以理解，本专利技术的药物组合物适用于各种给本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.双靶点激动剂多肽在制备用于预防或治疗ANIT介导的PBC及其相关的肝纤维化药物中的应用，所述双靶点激动剂多肽具有以下氨基酸序列表示的母体肽：/nHis-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-COR1/n其中，R
【技术特征摘要】
1.双靶点激动剂多肽在制备用于预防或治疗ANIT介导的PBC及其相关的肝纤维化药物中的应用，所述双靶点激动剂多肽具有以下氨基酸序列表示的母体肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-COR1
其中，R1＝-NH2；
Xaa2＝Aib或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Glu或Lys；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His，Gln或Lys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝IIe或Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met，Leu或Nle；
Xaa28＝Asn，Asp或Arg；
Xaa29＝Gly或Thr。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一个为Lys，所述至少一个Lys或所述氨基酸序列的第12位Lys的侧链与亲脂性的取代基相连接，所述连接方式为所述亲脂性的取代基以其羧基与桥接基团的氨基形成酰胺键，所述桥接基团的羧基与所述母体肽的Lys的N-末端残基形成酰胺键以连接到所述母体肽上，所述桥接基团为Glu，Asp和/或(PEG)m，其中m为2-10的整数；所述亲脂性的取代基为选自CH3(CH2)nCO-或HOOC(CH2)nCO-的酰基，其中n是10-24的整数。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳建梅，刘琦，
申请(专利权)人：深圳市图微安创科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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