用于通过侧脑室施用治疗亨特综合征的方法和组合物技术

在一个方面中，本发明专利技术涉及包含艾杜糖醛酸‑2‑硫酸酯酶β(IDS‑β)的药物组合物，其可每4周1次施用到侧脑室中以在对象中治疗亨特综合征。与相同剂量活性物质的单次施用相比，本发明专利技术由于长时段内重复施用而在治疗亨特综合征方面表现出优异的效果，并且还具有从单次施用的结果中无法预期的以下效果：治疗或恢复受损的脑结构；以及显著地治疗或改善脑功能，特别地，改善记忆和学习。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过侧脑室施用治疗亨特综合征的方法和组合物
本专利技术涉及用于治疗亨特综合征的方法和药物组合物。
技术介绍
亨特综合征或黏多糖贮积症II型(MucosaccharidosistypeII)是溶酶体贮积病(lysosomalstoragedisease，LSD)之一，其中由于艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase，IDS或I2S)缺陷，黏多糖例如糖胺聚糖(Glycosaminoglycan，GAG)在体内不会降解，并因此在溶酶体中积聚。GAG在整个身体的细胞中积聚，并引起多种症状。所述症状包括明显的面部特征、大头、由增大的肝或脾引起的腹胀等，其与听觉损失、心脏瓣膜病、阻塞性呼吸疾病、睡眠呼吸暂停等一起发生。另外，当中枢神经系统受影响时，积聚的GAG也可限制关节运动，并可引起神经症状和延迟发育。已知亨特综合征在162,000个活产中发生约1例，并以X连锁隐性(X-linkedrecessive)模式遗传。作为亨特综合征的治疗方法之一的酶替代治疗(Enzymereplacementtherapy，ERT)是其中将外部产生的IDS施用到身体中的方法。这样的方法就施用而言具有简单的优点，同时具有高治疗成本的缺点，因为该酶需要连续施用。作为重组产生的酶替代治疗并已被美国FDA批准的(ShirePharmaceuticalsGroup)已经上市，并且具有的缺点在于其单价非常高并且其表现出低的效力和安全性。酶替代治疗通过向对象全身性施用天然存在的或重组来源的蛋白质和/或酶来实现。经批准的酶替代治疗通常静脉内施用，并且通常在治疗由造成疾病或病症的酶缺陷导致的身体症状方面有效。然而，这些酶替代治疗是有问题的，因为静脉内施用的蛋白质和/或酶被有限地分布在中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)的细胞和组织中。特别地，对于具有CNS病因的疾病的治疗，这样的酶替代治疗是有问题的，因为静脉内施用的蛋白质和/或酶不通过血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)。为了克服由于血脑屏障的这些问题，已尝试开发这样的治疗方法，其中通过鞘内(intrathecal，IT)注射将蛋白质和/或酶直接施用到对象的脑脊液中；然而，就稳定性和有效性而言，这样的尝试尚未取得成功。因此，需要开发可有效治疗患有中枢神经病症的亨特综合征患者并且最终在这些患者中实现改善的脑功能的治疗方法。本专利技术人已发现，在其中长时间将艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶β重复施用到对象的侧脑室中的情况下，这样的施用具有抑制和改善在患有亨特综合征的患者中观察到的脑功能衰退的出人意料的效果；并因此完成了本专利技术。技术问题本专利技术的一个目的是提供用于显著地治疗或改善由亨特综合征引起的中枢神经系统变性，特别是脑功能衰退的治疗方法和药物组合物。问题的解决方案为了实现以上目的，本专利技术提供了用于在对象中治疗亨特综合征的药物组合物，其包含艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶β并且每4周1次施用到侧脑室中；以及用于使用所述药物组合物治疗亨特综合征的方法。本专利技术的有利效果根据本专利技术一个方面的药物组合物表现出例如在患有亨特综合征的对象中实际上改善脑功能的作用。在本专利技术中，已确定即使在临床实践中，施用这样的组合物可充分地抑制脑功能丧失。另外，与其中通过单次施用给予相同剂量的活性成分的情况相比，在长时段内重复施用的根据本专利技术的药物组合物对亨特综合征具有更好的治疗作用，并且还具有从单次施用所获得结果中无法预期的效果，例如治疗或恢复受损的脑结构，以及显著地治疗或改善脑功能，特别是，改善记忆和学习功能。附图简述图1示出了示出在测试例1中根据本专利技术的一个方面的制剂所施用的位置的图，其中所指出的位置是指小鼠侧脑室。图2示出了在测试例2中从小鼠脑提取脑脊液的照片，其中最右边的照片示出了收集于微量移液器中的脑脊液。图3示出了作为测试例2的结果的图，其示出了小鼠的脑和脑脊液中积聚的硫酸乙酰肝素(heparansulfate，HS)的量。图4示出了作为测试例2的结果的图，其示出了在单次施用之后28天的时间点以及在根据实施例进行的6次重复施用之后28天的时间点，小鼠的脑和脑脊液中积聚的HS量的比较。图5a示出了作为测试例3的结果的、通过小鼠的脑磁共振成像获得的照片；并且图5b示出了示出小鼠中相对于总脑体积的脑室体积的比例的图。图6示出了作为测试例4的结果的照片，其示出了通过对小鼠脑组织进行苏木精和伊红染色而获得的结果。图7示出了作为测试例5的结果的照片，其示出了通过对小鼠脑组织进行免疫组织化学染色而获得的结果。图8示出了作为测试例6的结果的图，其示出了通过进行用于评价小鼠的学习记忆能力的恐惧条件实验而获得的结果。图9示出了作为测试例7的结果的图，其示出了通过进行用于评价小鼠的多动特征的旷场试验而获得的结果。专利技术详述定义为了更好地理解本专利技术，如下对某些术语进行定义。在本说明书通篇阐述了对如下所示的术语和另一些术语的进一步解释。当应用于一个或更多个数值时，本文中使用的术语“约”是指类似于所述参考数值的数值。在本专利技术的一个方面中，除非另外说明或上下文另有清楚地说明(除其中这样的数目超过可能数值的100％的情况之外)，否则术语“约”是指落入所述数值的任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小以内的数值范围。本文中使用的术语“治疗”是指部分地或完全地减轻、改善、缓解特定疾病、障碍和/或病症(例如，亨特综合征)的一种或更多种症状或特征，抑制、延迟其发作，降低其严重程度和/或降低其发生率的治疗性蛋白质(例如溶酶体酶)的任何施用。这样的治疗可施加于未表现出相关的疾病、障碍和/或病症的体征的对象，和/或施加于仅表现出所述疾病、障碍和/或病症的早期体征的对象。任选地或另外地，这样的治疗可施加于表现出相关的疾病、障碍和/或病症的一种或更多种确定体征的对象。在下文中，将详细地描述本专利技术。在一个方面中，本专利技术可涉及包含艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶β(“IDS-β”)的药物组合物。在本专利技术的一个方面中，所述药物组合物可用于在对象中治疗亨特综合征。在本专利技术的一个方面中，所述药物组合物可用于在患有亨特综合征的对象中治疗或抑制脑室扩大。在本专利技术的一个方面中，所述药物组合物可用于在患有亨特综合征的对象中改善脑功能。在本专利技术的一个方面中，IDS-β可包括具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的蛋白质。SEQIDNO：1是重组人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶蛋白。在本专利技术的一个方面中，IDS-β可还包括具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的蛋白质。SEQIDNO：2是其中第59位氨基酸半胱氨酸被甲酰基甘氨酸(Formylglycine，Fgly)替换的重组人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶蛋白。...

【技术保护点】
1.药物组合物，其用于在患有亨特综合征的对象中降低或抑制脑室扩大，改善患有亨特综合征的对象的脑功能或学习记忆能力，或者抑制患有亨特综合征的对象的多动特征，所述药物组合物包含：/n艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶β(IDS-β)，/n其中所述药物组合物每4周1次施用到侧脑室中，/n所述施用不会在所述对象中引起任何严重的不良作用，并且/n所述施用降低所述对象的脑细胞或脑脊液中的硫酸乙酰肝素(HS)的积聚；降低所述对象的脑细胞中的细胞空泡形成；或抑制所述对象的脑细胞中溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)的表达。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180530 KR 10-2018-00617411.药物组合物，其用于在患有亨特综合征的对象中降低或抑制脑室扩大，改善患有亨特综合征的对象的脑功能或学习记忆能力，或者抑制患有亨特综合征的对象的多动特征，所述药物组合物包含：
艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶β(IDS-β)，
其中所述药物组合物每4周1次施用到侧脑室中，
所述施用不会在所述对象中引起任何严重的不良作用，并且
所述施用降低所述对象的脑细胞或脑脊液中的硫酸乙酰肝素(HS)的积聚；降低所述对象的脑细胞中的细胞空泡形成；或抑制所述对象的脑细胞中溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)的表达。


2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述施用直接向所述对象的侧脑室的任一侧或两侧进行。


3.权利要求1所述的药物组合物，其中与对照相比，所述HS积聚降低20％、40％、50％、60％、80％、90％、1倍、1.5倍或2倍。


4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述施用向所述对象进行3次或更多次。


5.权利要求1所述的药物组合物，其中所述施用进行12周或更长时间并且48周或更短时间。


6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述对象是哺乳动物、人或小鼠。


7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述对象是小鼠。


8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述施用通过包含储器和连接至所述储器的导管的脑室内导管系统进行。


9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述施用用包括以下步骤的方法进行：
1)手术插入所述导管系统，其中所述储器位于所述对象的头皮下方，并且所述导管的末端位于所述对象的脑室中，以使得脑室内部空间通过导管内部空间与储器内部空间连接，从而使得脑脊液能够从所述脑室流至所述储器，并使所述储器填充有所述脑脊液；
2)以0.1至60ml/分钟的速率从所述储器中抽出约0.1至5ml的所述脑脊液；
3)以0.1至60ml/分钟的速率将0.1至5ml的所述药物组合物注射到所述储器中；以及
4)使得所...

【专利技术属性】
技术研发人员：余在娟，
申请(专利权)人：株式会社医用基因生物，株式会社绿十字，
类型：发明
国别省市：韩国;KR