透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用制造技术

一种透皮促渗组合物，用于提高噻吗洛尔的透皮吸收效果，其由白凡士林和蜡类物质组成，其中白凡士林用量为65wt％～98wt％，蜡类物质用量为2wt％～35wt％。本发明专利技术的透皮促渗组合物无需额外使用其他常规透皮促渗剂，就能在8小时内实现约92.61μg

【技术实现步骤摘要】
透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及一种透皮促渗剂，尤其涉及一种主要由多种物质形成的组合物，利于 药物透皮吸收，以及其在噻吗洛尔制剂中的应用。

技术介绍

[0002]婴幼儿血管瘤(Infantile hemangiomas，IH)为全球最常见的儿童良性肿瘤之一， 根据文献报道，普通新生儿血管瘤的发病率为1.1％～2.6％，早产儿可达10％甚至更高， 女孩的发病率是男孩的3倍(中国口腔颌面外科杂志，2011，9(1)：61～67)。早期文献报 道，大多数的婴幼儿血管瘤不需要接受治疗，但约有12％的高风险患者可能因影响器 官功能甚至生命危险而必须接受治疗。目前鉴于IH对患儿生理及心理的潜在危害， 尤其是特殊部位、特殊类型的IH，现今提倡血管瘤的治疗遵循美容原则：争取早期干 预治疗，并根据发病部位和进展选择相应的个体化治疗方案，治疗以恢复正常皮肤色 泽和质地为目标(中国口腔颌面外科杂志，2013，11(2)：161～164；上海口腔医学，2016， 25(6)：744～747)。中国现在每年约有1500万的新生儿，据此保守估算国内每年新增的 IH患儿超过20万人。
[0003]血管瘤为胚胎性良性肿瘤性畸形，具有血管内皮细胞增殖和增殖后自然消退的生 物学特性，婴幼儿血管瘤在临床上主要表现为两个完全不同的阶段
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增殖期与消退期。 IH在患儿出生时可能并不明显，但在出生后不久进入增殖期，其最初的临床表现为红 色小斑块或丘疹，在随后的6个月至1年时间内瘤体持续增大并逐渐稳定，在组织学 上通常表现为血管内皮细胞过度分裂增殖、肥大细胞浸润及基底膜层增厚。IH于患儿 1周岁左右开始进入漫长的消退期，此阶段可持续几年甚至十几年的时间，临床表现 通常为瘤体生长逐渐停止，体积持续变小，患者皮肤开始皱缩并由鲜红色转为暗红色。 与增殖期一样，消退期的IH也有不同程度的肥大细胞浸润，且消退完成后仍可能遗留 色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积等现象，传统分类中的草莓状血管瘤、 部分海绵状和部分混合型血管瘤均属此类，约占先天性皮肤血管病变的80％。血管瘤 的病因及发病机制尚未完全明了，研究显示发病机制与CD31、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、 核增殖抗原(proliferating nuclear antigen)及尿激酶等导致血管生成性及抗血管生成 性因子间的失衡有关。另外内源性的皮质类固醇激素和葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter 1，GLUT1)在血管瘤的发生中也起作用。
[0004]噻吗洛尔自美国1978年批准用于治疗青光眼以来，其作为治疗小儿青光眼的一 线用药，在小儿人群中的安全性已经得到验证(组织工程与重建外科杂志， 2012，8(4)：208～212)，后来各国临床医生及研究者陆续报道了噻吗洛尔治疗IH安全、 有效。鉴于噻吗洛尔的安全性和有效性，美国皮肤病医师协会、美国儿科医师协会将 噻吗洛尔外用推荐为治疗浅表型局限性婴幼儿血管瘤(面积较小)的首选方案之一(J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2009，46(1)：12～18)。中国的临床专家也形成了专家共识 (上海口腔医学，2016，25(6)：744～747)，具体的用药方法为：每天3次，间隔6～8h 1 次(早、中、晚各1次)，
将噻吗洛尔滴眼液(浓度为5mg/ml)滴在脱脂棉或1～2层 纱布上(30～40μL/cm2)，使之均匀浸湿，敷于瘤体表面，保持湿润状态5～15min(根 据瘤体厚度和治疗反应而定)。
[0005]噻吗洛尔虽能被胃肠道完全吸收，但其肝脏首过效应以及其它部位的代谢约占总 给药量的34％，所以通过口服等胃肠道给药形式递药未能取得较好的生物利用度(J. Pharm.Pharmacol.，1978，30，53)。目前国内已经上市的噻吗洛尔制剂主要有两种：马 来酸噻吗洛尔滴眼液和马来酸噻吗洛尔片。其中马来酸噻吗洛尔片的规格为5mg和 2.5mg，适应症为：1.原发性高血压病、2.心绞痛或心肌梗塞后的治疗、3.预防偏头痛。 马来酸噻吗洛尔滴眼液的规格为5ml:25mg、5ml:12.5mg、8ml:40mg、10ml:50mg 和0.4ml:1mg等，适应症为：对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对 于某些继发性青光眼，高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手术无效 的青光眼，可进一步增强降眼压效果。
[0006]目前，噻吗洛尔外用治疗IH适合浅表型和病变面积较小的情况，位于皮下深部 的血管瘤病情并未出现在采用噻吗洛尔外用治疗的建议中。因此，噻吗洛尔在外用给 药中的透皮效果的优劣将直接影响治疗效果。
[0007]徐益众等人(药学学报[J]，1992，27(6)：467～471)就噻吗洛尔的透皮特性及影响其 透皮吸收的因素(如：水合、介质pH以及各种透皮促进剂等)进行了研究，皮肤角 质层影响了噻吗洛尔的透皮转运。冀学芳等人(中国药科大学学报[J]，1996，27(1)：6～9) 就促进剂的选择、配伍、配比、作用浓度和作用部位等对马来酸噻吗洛尔经皮渗透的 影响进行了研究，并确定月桂氮草酮与丙二醇配伍能实现最佳的透皮作用。
[0008]中国专利技术专利201410447231.7公开了一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤 中的应用，以薄荷醇、十四烷基硫酸钠、香叶醇、茴香脑或癸基甲基亚砜等为促透剂， 并结合微针实现了噻吗洛尔透皮给药。

技术实现思路

[0009]本专利技术的一个目的在于提供一种透皮促渗组合物，以利于提高噻吗洛尔外用给药 中的透皮效果。
[0010]本专利技术的另一个目的在于提供一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，含有所述透皮 促渗组合物，将其施以皮肤表面，能显著促进噻吗洛尔的透皮吸收。
[0011]本专利技术的再一目的在于提供一种活性成分含噻吗洛尔的组合物在制备治疗治疗 婴幼儿血管瘤药物中的应用。
[0012]一种透皮促渗组合物，由白凡士林和蜡类物质组成，其中白凡士林用量为65wt％～98wt％，蜡类物质用量为2wt％～35wt％，蜡类物质选自于轻质液状石蜡和白蜂 蜡之一种或几种。
[0013]另一种透皮促渗组合物，由白凡士林和轻质液状石蜡组成，其中
[0014]白凡士林用量为68wt％～95wt％，如：但不限于68wt％、69wt％、70wt％、71wt％、 72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％、80wt％、81wt％、 82wt％、83wt％、84wt％、85wt％、86wt％、87wt％、88wt％、89wt％、90wt％、91wt％、 92wt％、93wt％、94wt％和95wt％；
[0015]轻质液状石蜡用量为5wt％～32wt％，如：但不限于5wt％、6wt％、7w本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种透皮促渗组合物，其特征在于由白凡士林和蜡类物质组成，其中白凡士林用量为65wt％～98wt％，蜡类物质用量为2wt％～35wt％，蜡类物质选自于轻质液状石蜡和白蜂蜡之一种或几种。2.根据权利要求1所述的透皮促渗组合物，其特征在于所述的由白凡士林和轻质液状石蜡组成，所述的白凡士林用量为68wt％～95wt％，所述的轻质液状石蜡用量为5wt％～32wt％。3.根据权利要求1所述的透皮促渗组合物，其特征在于由白凡士林和白蜂蜡组成，所述的白凡士林用量为92wt％～98wt％，所述的白蜂蜡用量为2wt％～8wt％。4.根据权利要求1所述的透皮促渗组合物，其特征在于由白凡士林、白蜂蜡和轻质液状石蜡组成，所述的白凡士林用量为68wt％～93wt％，所述的白蜂蜡用量为2wt％～8wt％，所述的轻质液状石蜡用量为5wt％～30wt％。5.根据权利要求1～4之一所述的透皮促渗组合物在制备含噻吗洛尔的药物中的应用。6.一种活性成分含噻吗洛尔的组合物，其特征在于包括权利要求书1～4之一所述的透皮促渗组合物。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于还包括美托洛尔和普萘洛尔之一种或几种。8.根据权利要求7所述的活性成分含噻吗洛尔的组合物，其特征在于所...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小顺，牟东升，童国富，刘芝梅，廖园，贺容丽，刘文双，
申请(专利权)人：武汉科福新药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：