氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物极其前药以及包含该化合物的药物组合物及其用途。所述的氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物如式（Ⅰ）所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。本发明专利技术的化合物及组合物具有良好的帽依赖性核酸内切酶活性和更优的药代动力学性质，可用于治疗和/或预防由流感病毒感染引起的症状和/或疾病。和/或疾病。和/或疾病。

【技术实现步骤摘要】
氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物


[0001]本专利技术涉及医药学领域，具体涉及一种式Ⅰ所示的氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物及其前药、包含该化合物的组合物以及作为治疗流行性感冒的应用。

技术介绍

[0002]氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子的中氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时有研究证明，碳氘键的结合比碳氢键更加稳定，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此如果药物分子中被分解的某个特定的碳氢键被氘代为相应的碳氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体内作用的时间更长，效果更优。如：索拉菲尼及其氘代化合物，氘代化合物在大鼠中的药代动力学特征更优于原药物索拉菲尼：半衰期更长，药时曲线下面积更大，而表观清除率却减少，因而作用时间更长，更加有效；文拉法辛及其氘代化合物，一期临床实验表明，其代谢速度是文拉法辛的一半，因而其在体内存在的时间比文拉法辛更长，疗效更加明显。这都在一定程度上证明了氘代产物在治疗疾病方面的优越性。
[0003]流行性感冒简称流感（influenza或flu）是由流行性感冒病毒的感染引起的急性呼吸道传染病，已经成为致死率最高的病毒性传染疾病。流感病毒根据该蛋白和基质蛋白抗原特性的不同，分为甲、乙、丙（也成A、B、C）三种类型。A型流感病毒宿主范围最广，致病力强，能引起全球大范围流感爆发，对人类危害最大；B型流感病毒致病能力较低，主要引起局部爆发；C型流感病毒仅感染免疫力低下的人群，较少引起流行，危害相对较小。
[0004]近年来，与流感相关的发病率和死亡率的风险在老年人、孕妇和免疫功能受损等高危人群中增加，最近一项研究表明，全世界每年约有65万例死鱼流感相关的呼吸道疾病。因此，有效的流感治疗是至关重要的。目前抗流行性感冒的药物很多，涵盖不同的作用机制，但随着抗流感药物的广泛应用，耐药性的问题越来越严重，有可能会产生致死性更高的新型流行性感冒病毒，并引起全球大流行，因此期望开发新机理的抗流行性感冒药。
[0005]式（Ⅰ）所示二氢二苯并硫杂卓化合物就是一种新型抗抗流感病毒的化合物，它是通过抑制cap依赖的核酸PA内切酶阻断病毒基因在转录起始阶段的过程来治疗急性单纯性流行性感冒。但是，我们已知限制药物应用范围的主要原因在于药物的吸收、分布、代谢和（或）排泄等性质的优劣，快速代谢会导致药物尚未形成活性代谢物或者未发挥治疗作用便从体内代谢清除，从而不能使药物发挥更好的效用。
[0006]因此，本领域仍需开发具有抑制cap依赖的核酸PA内切酶活性且药代动力学更优的化合物，本专利技术提供的氘代二氢二苯并硫杂卓化合物就是这样的化合物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的就是提供一类新型的具有抗流感病毒活性和更好药效学性能的氘
代化合物及其前药及包含该化合物的组合物。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供了一种式Ⅰ所示的氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物、或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：，式中：R为氘或形成前药的以下氘（D）代基团a)b)c)d)
e)R1，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的为氢或氘，或者全部为氘；R
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各自独立的为氢或氘，或者全部为氘；附加条件是：上述化合物至少含有一个氘原子。
[0009]本专利技术的第二个方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本专利技术第一方面中所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
[0010]定义本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘代所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
[0011]本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指氘原子比例不高于天然氘同位素含量（0.015%）的化合物。
[0012]如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。
[0013]如本文所述，术语“晶型”是指，化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。
[0014]与现有技术相比，本专利技术的氘代二氢二苯并硫杂卓化合物相比于原化合物来说，具有一系列优点：（1）本专利技术化合物对cap依赖的核算PA内切酶聚有优异的抑制性；（2）通过氘代这一技术改变生物体中的代谢，使药物的代谢变得困难，这可以延长药物的半衰期，形成长效制剂；（3）氘代后，由于同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。
具体实施方式
[0015]本专利技术人经过研究，意外地发现，本专利技术的氘代的二氢二苯并硫杂卓及前药及其药学上可接受的盐与未经氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和药效学性能，因此更适合抗流感病毒，进而更适用制备治疗流行性感冒以及相关疾病的药物。
[0016]本专利技术化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用本专利技术化合物时或药物组合物时，剂型没有特别限制。用于口服给药的固体剂型包括但不限于片剂、丸剂、干混悬剂、颗粒剂、散剂和胶囊剂，用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆或酊剂。
[0017]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的氘代二氢二苯并硫杂卓化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：式中：R为氘或形成前药的以下氘(D)代基团a)b)c)d)
e)R1，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立的为氢或氘；R
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【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，张小娇，徐军，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：