本发明专利技术提供一种醚菌胺的制备方法。该方法利用2-卤代甲基卤代苯和2,5-二甲基苯酚经醚化反应制备2-(2,5-二甲基苯氧甲基)卤代苯，然后和金属镁经格氏反应制备相应的格氏试剂，所得含格氏试剂的反应液滴加至N-甲基草酸单酯单酰胺中制备N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺，最后和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌胺。本发明专利技术方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，仅需三步反应即可制备醚菌胺；反应条件易于实现，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保；原料及中间产物稳定性高，反应活性和选择性高，副反应少；所得醚菌胺杂质少、纯度和产率高，利于醚菌胺的工业化生产。利于醚菌胺的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种醚菌胺的制备方法
[0001]本专利技术涉及一种醚菌胺的制备方法，属于农药化学
技术介绍
[0002]醚菌胺(I)，英文名为Dimoxystrobin，CAS号为149961-52-4，英文名为(E)-2-(2,5-Dimethylphenoxymethyl)-α-methoxyimino-N-methylphenylacetamide，其结构式如下：
[0003][0004]醚菌胺是由日本盐野义公司发现并与巴斯夫公司联合研制开发的新型甲氧基丙烯酸酯类内吸性杀菌剂，主要与三唑类杀菌剂氟环唑复配，同时具有保护、治疗和铲除活性，可有效防治谷类作物和冬小麦的主要病害；2014年全球销售额达到0.7亿美元，具有广阔的开发和应用前景。
[0005]目前，现有技术中醚菌胺的制备方法如下：
[0006]专利文献US8575366和US6008381采用2-甲基苯乙酸为起始原料，经氯化亚砜氯代得到2-氯甲基苯乙酸，在碳酸氢钠作用下缩合成环，再与亚硝酸异丁酯发生肟化，后经O-甲基化、氯代、醚化、胺解得到醚菌胺，以上过程描述为以下合成路线1。
[0007][0008][0009]上述合成路线1步骤长，操作繁琐；使用亚硝酸异丁酯，收率偏低；使用硫酸二甲酯甲基化毒性大，且易产生反式产物，收率较低；醚化反应周期长；使用氯化亚砜，产生废水量
大，不环保，不适合工业化生产。
[0010]美国专利文献US569359和US6037495以2-氯甲基苯甲酰氯为原料，与氰化钠反应得到2-氯甲基苯甲酰氰，再经水解，与乙酸钾缩合成酯，后与甲氧胺发生肟化，经胺甲基化，氯代、醚化得到醚菌胺，反应过程描述为以下合成路线2。
[0011][0012]上述合成路线2步骤长；使用剧毒氰化钠，且酰氰水解收率低；在乙酸钾下，苄基氯与酰胺基自身发生反应，收率偏低，导致产品含量低，成本高；使用氯化亚砜，产生废水量大，不环保。
[0013]美国专利文献US5442063和US5506358以邻二氯甲基苯为原料，与2,5-二甲基苯酚发生醚化，再经氰化钠取代，经肟化、O-甲基化、水解、甲基化得到醚菌胺，反应过程描述为以下合成路线3。
[0014][0015]上述合成路线3步骤长；邻二氯甲基苯可与2,5-二甲基苯酚发生二次醚化，反应选择性低，收率低；且反应中使用剧毒氰化钠和高毒硫酸二甲酯，不安全；使用亚硝酸丁酯肟化，收率偏低，产品含量低，成本高，不利于工业化生产。
[0016]文献“农药，2016，55(5)：324-327”以邻甲基苯乙腈为原料，经肟化、O-甲基化、水解、酯化、氯化、醚化、胺解得到醚菌胺，反应过程描述为以下合成路线4。
[0017][0018][0019]上述合成路线4，使用亚硝酸丁酯肟化，收率低，导致产品含量低；醚化反应周期长；使用N-氯代丁二酰亚胺，价格昂贵，成本高；且产生废水量大，难处理，不环保，不利于工业放大。
[0020]综上所述，现有醚菌胺的制备技术存在步骤多、操作繁琐、三废产生量大、不环保、副反应多、产品纯度和收率低等弊端，因此设计一条步骤简洁、绿色环保、成本低、易于实现、副反应少、高选择性、高产率、高纯度醚菌胺的合成路线具有重要意义。
技术实现思路
[0021]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种醚菌胺的制备方法。本专利技术方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，仅需三步反应即可制备醚菌胺；反应条件易于实现，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保；原料及中间产物稳定性高，反应活性和选择性高，副反应少；所得醚菌胺杂质少、纯度和产率高，利于醚菌胺的工业化生产。
[0022]术语说明：
[0023]式Ⅱ化合物：2-卤代甲基卤代苯；
[0024]式Ⅲ化合物：2-(2,5-二甲基苯氧甲基)卤代苯；
[0025]式Ⅳ化合物：N-甲基草酸单酯单酰胺；
[0026]式
Ⅴ
化合物：N-甲基-2-(2,5-二甲基苯氧甲基)苯基草酰胺；
[0027]式Ⅰ化合物：醚菌胺。
[0028]本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
[0029]本专利技术的技术方案如下：
[0030]一种醚菌胺的制备方法，包括步骤：
[0031](1)通过使式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚经醚化反应制备式Ⅲ化合物；
[0032][0033]其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义；
[0034](2)通过使式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液滴加入含有式Ⅳ化合物的体系中，经与式Ⅳ化合物反应制备式
Ⅴ
化合物；
[0035][0036]其中，式Ⅳ化合物结构式中，R为C1至C4的烷基；
[0037](3)通过使式
Ⅴ
化合物和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌胺(Ⅰ)。
[0038]根据本专利技术优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的醚化反应是于溶剂A中、缚酸剂B的存在下进行的。
[0039]优选的，所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-5):1。
[0040]优选的，所述缚酸剂B为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶；进一步优选的，所述缚酸剂B为碳酸钾或碳酸钠。
[0041]优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的摩尔比为(0.5-1.2):(1.0-1.1):1；优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的摩尔比为(0.5-0.8):(1.0-1.1):1。
[0042]优选的，式Ⅱ化合物是以滴加的方式加入体系中进行反应。
[0043]根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的醚化反应温度为0-90℃；优选的，所述醚化反应温度为30-55℃。所述醚化反应时间为1-8小时；优选的，所述醚化反应时间为1-3小时。上述反应温度过高，会产生高沸点杂质，造成收率降低，产品纯度降低。
[0044]根据本专利技术优选的，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式
Ⅴ
化合物包括步骤：将溶剂C、式Ⅲ化合物总质量的6-12wt％和镁粉混合，加入格氏反应活化剂，于保护气体保护下引发格氏反应；然后滴加剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液，1-3小时滴毕后，于保护气体保护下继续进行格氏反应，得到含格氏试剂的反应液；将所得含格氏试剂的反应液滴加到式Ⅳ化合物和溶剂E的混合液中，于保护气体保护下反本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种醚菌胺的制备方法，包括步骤：(1)通过使式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚经醚化反应制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义；(2)通过使式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液滴加入含有式Ⅳ化合物的体系中，经与式Ⅳ化合物反应制备式
Ⅴ
化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，R为C1至C4的烷基；(3)通过使式
Ⅴ
化合物和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌胺(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述醚菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的醚化反应是于溶剂A中、缚酸剂B的存在下进行的。3.根据权利要求2所述醚菌胺的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-20):1；b、所述缚酸剂B为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶；优选的，所述缚酸剂B为碳酸钾或碳酸钠；c、所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的摩尔比为(0.5-1.2):(1.0-1.1):1；优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的摩尔比为(0.5-0.8):(1.0-1.1):1；d、式Ⅱ化合物是以滴加的方式加入体系中进行反应。4.根据权利要求1所述醚菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物和2,5-二甲基苯酚的醚化反应温度为0-90℃；优选的，所述醚化反应温度为30-55℃。5.根据权利要求1所述醚菌胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式
Ⅴ
化合物包括步骤：将溶剂C、式Ⅲ化合物总质量的6-12wt％和镁粉混合，加入格氏反应活化剂，于保护气体保护下引发格氏反应；然后滴加剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液，1-3小时滴毕后，于保护气体保护下继续进行格氏反应，得到含格氏试剂的反应液；将所得含格氏试剂的反应液滴加到式Ⅳ化合物和溶剂E的混合液中，于保护气体保护下反应；然后经酸化处理制备得到式
Ⅴ
化合物。6.根据权利要求5所述醚菌胺的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多
项：a、所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D、溶剂E和溶剂C的种类均相同；溶剂C、溶剂D和溶剂E的质量比为1-3:1-2:1；所述溶剂C、溶剂D和溶剂E的总质量与式Ⅲ化合物总质量比为(10-17):1；b、所述格...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，吕强三，王海涛，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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