四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途制造技术

本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的具有式(I)结构的四氢

【技术实现步骤摘要】
四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
[0001]本申请是申请日为2015年12月17日、申请号为201580069484.8(国际申请号为PCT/EP2015/080119)、名称为“四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本非临时申请根据37CFR
§
1.53(b)提交，按照35USC
§
119(e)要求2014年12月18日提交的美国临时申请62/093,929、2015年2月2日提交的美国临时申请62/110,998和2015年4月2日提交的美国临时申请62/142,077的益处，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。


[0004]本文描述了化合物，包括其药用盐、溶剂化物、代谢物、前药；包含所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物与其他治疗剂的组合治疗、预防或诊断雌激素敏感性、雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。

技术介绍

[0005]雌激素受体(“ER”)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导的配体活化的转录调节蛋白。内源性雌激素包括17β(beta)-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型，ER-α(alpha)和ER-β(beta)。雌激素和雌激素受体牵涉许多疾病或病症，诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其他疾病或病症。需要新的ER-α靶标药物，其具有在转移性疾病和获得抗性的情况下的活性。

技术实现思路

[0006]本专利技术大体上涉及具有雌激素受体调节活性或功能的具有式I结构的四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐：
[0007][0008]且本申请描述了取代基和结构特征。
[0009]本专利技术的一方面为式I化合物以及药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[0010]本专利技术的一方面为制备式I化合物或包含式I化合物的药物组合物的方法。
[0011]本专利技术的一方面为治疗患者中ER相关疾病或病症的方法，包括向患有ER相关疾病
或病症的患者给予治疗有效量的药物组合物。
[0012]本专利技术的一方面为用于治疗由雌激素受体介导的病症的试剂盒，包括：
[0013]a)包含式I化合物的药物组合物；和
[0014]b)使用说明。
[0015]本专利技术还包括以下实施方案：
[0016]实施方案1.选自式I的化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐：
[0017][0018]其中：
[0019]Y1为CR
b
或N；
[0020]Y2为-(CH2)-、-(CH2CH2)-或NR
a
；
[0021]Y3为NR
a
或C(R
b
)2；
[0022]其中Y1、Y2和Y3中的一个为N或NR
a
；
[0023]R
a
选自H、C
1-C6烷基、C
2-C8烯基、炔丙基、C
3-C6环烷基和C
3-C6杂环基，所述基团任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
[0024]R
b
独立选自H、-O(C
1-C3烷基)、C
1-C6烷基、C
2-C8烯基、炔丙基、-(C
1-C6烷二基)-(C
3-C6环烷基)、C
3-C6环烷基和C
3-C6杂环基，所述基团任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、OH、OCH3和SO2CH3；
[0025]R
c
选自H、C
1-C6烷基、烯丙基、炔丙基，所述基团任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
[0026]Z1选自CR
a
R
b
、C(O)和键；
[0027]Cy选自C
6-C
20
芳二基、C
3-C
12
碳环二基、C
2-C
20
杂环二基和C
1-C
20
杂芳二基；
[0028]Z2选自O、S、NR
a
、C
1-C6烷二基、C
1-C6氟烷二基、O-(C
1-C6烷二基)、O-(C
1-C6氟烷二基)、C(O)和键；
[0029]R1、R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺基团、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌
嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；
[0030]R5选自H、C
1-C9烷基、C
3-C9环烷基、C
3-C9杂环基、C
6-C9芳基、C
6-C9杂芳基、-(C
1-C6烷二基)-(C
3-C9环烷基)、-(C
1-C6烷二基)-(C
3-C9杂环)、C(O)R
b
、C(O)NR
a
、SO2R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺基团、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮基团、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮基团或吗啉代；且m为0、1、2、3或4；其中所述烷二基、氟烷二基、芳二基、碳环二基、杂环二基和杂芳二基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺基团、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮基团、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮基团和吗啉代。2.根据权利要求1所述的化合物，具有式Ia：3.根据权利要求2所述的化合物，具有式Ib：
其中R7为F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：