一种FGFR4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述FGFR4抑制剂是具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述式I的结构为：；其中，R1代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，R2代表H、F、Cl、Br、MeO、CN、CONH2，n为1或2。本发明专利技术提供的所述FGFR4抑制剂，具有良好的抑制FGFR4活性的能力，有助于提高癌症的治疗水平和有效降低不良反应率。高癌症的治疗水平和有效降低不良反应率。

【技术实现步骤摘要】
一种FGFR4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种FGFR4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式包括药物治疗、手术治疗和放射治疗等，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的细胞毒药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞作为特异性靶点，能准确作用于肿瘤，在极大提高癌症的治疗水平的同时能够有效降低不良反应率。
[0003]FGFR（Fibroblast Growth Factors Receptor，成纤维细胞生长因子）属于受体蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。FGFR参与细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。研究发现，FGFR激活与肝癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用，因此，FGFR可以作为肿瘤治疗的重要靶点。
[0004]FGF（fibroblast growth factor，成纤维生长因子）与受体FGFR结合后使受体胞内酪氨酸残基或靶蛋白酪氨酸残基磷酸化激活，然后通过多种细胞内信号传导分子活化相关传导途径。FGF诱导的下游信号有PKC路径、Ras/Raf/MEK/Erk路径、JAK/STAT路径、PIEK路径等。FGF信号可以激活蛋白激酶Erk1和Erk2，且激酶活性持续时间显著长于表皮生长因子（EGF）诱导的磷酸化激酶持续时间。不同路径的活化还能磷酸化myc等早期转录因子，促使相关靶基因转录；同时FGFR磷酸化后还可直接转入细胞核内发挥作用。FGFR是肝脏中主要的FGF受体亚型，目前发现的20多种成纤维生长因子中有10个能与FGFR4结合。近年来研究表明，FGFR4的改变，如过表达、突变、异位等与多种癌症的进展有关。因此提高对FGFR4的抑制作用，有助于提高癌症的治疗水平和有效降低不良反应率，从而解决现有抗癌药物的耐药性能，提高药物的靶向作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的研究者发现具有式I结构的化合物对FGFR4具有较好的抑制活性，有助于提高药物对癌症的治疗效果和药物的靶向作用，在制备治疗肿瘤的药物方面具有非常良好的应用前景。
[0006]该式I结构的化合物为一种FGFR4抑制剂，本专利技术的目的在于提供一种FGFR4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用，为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术第一方面，提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，R2代表H、F、Cl、Br、MeO、CN、CONH2，n为1或2。
[0007]本专利技术第二方面，提供一种如上所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体IV的合成：在第一预设温度下，将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一碱溶于第一反应溶剂中进行反应，得到具有式IV结构的中间体IV；化合物I的合成：在第二预设温度下，将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V、催化剂、配体以及第二碱溶于第二反应溶剂中进行反应，得到具有式I结构的化合物I。
[0008]在一个实施例中，所述第一碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和六甲基氨基锂中的至少一种；和/或，所述第二碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
[0009]在一个实施例中，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、乙腈（CH3CN）、四氢呋喃（THF）、二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的至少一种；和/或，所述第二反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。
[0010]在一个实施例中，所述催化剂选自醋酸钯（Pd(OAc)2）、三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3）和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2）中的至少一种；和/或，所述配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦（BINAP）、2-二环己基膦-2',6'-双甲氧基联苯（S-Phos）和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）中的至少一种。
[0011]在一个实施例中，所述第一预设温度为0℃~80℃；和/或，所述第二预设温度为80℃~120℃。
[0012]本专利技术第三方面，提供一种药物组合物，包含如上所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及药用载体或稀释剂。
[0013]本专利技术第四方面，提供一种物质在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述物质包括如上所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐；或者，所述物质包括如上所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物；或者，所述物质包括如上所述的药物组合物。
[0014]在一个实施例中，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、
[0016]本专利技术所获得的有益效果至少在于：（1）本专利技术提供一种式I结构的化合物，该化合物具有良好的抑制FGFR4活性的能力，可以作为有效的FGFR4抑制剂，有助于提高癌症的治疗水平和有效降低不良反应率。
[0017]（2）本专利技术提供的药物组合物具有良好的多种抗肿瘤药理活性，有助于提高药物对癌症的治疗效果和药物的靶向作用。
具体实施方式
[0018]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0019]本专利技术实施例中的一些定义如下：“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
[0020]“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
[0021]“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，R2代表H、F、Cl、Br、MeO、CN、CONH2，n为1或2。2.一种如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体IV的合成：在第一预设温度下，将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一碱溶于第一反应溶剂中进行反应，得到具有式IV结构的中间体IV；化合物I的合成：在第二预设温度下，将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V、催化剂、配体以及第二碱溶于第二反应溶剂中进行反应，得到具有式I结构的化合物I。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和六甲基氨基锂中的至少一种；和/或，所述第二碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的至少一种。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；和/或，所述第二反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；和/或，所述配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，常俊美，贾冰洁，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：