经卤化的生物素修饰二聚体及其应用制造技术

本发明专利技术的课题在于提供：在对于对天然生物素呈低亲和性的链霉亲和素突变体具有高亲和性的生物素修饰二聚体中，通过标记卤族元素，可进行如影像诊断或治疗的经卤化的生物素修饰二聚体。根据本发明专利技术，提供下述式(1)所示的化合物或其盐。式中的各符号的含义如本说明书中所记载。所记载。所记载。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经卤化的生物素修饰二聚体及其应用


[0001]本专利技术涉及经卤化的生物素修饰二聚体及其应用。

技术介绍

[0002]亲和素与生物素、或者链霉亲和素与生物素之间的亲和性非常高(Kd＝10-15
～10-14
M)，作为生物双分子间的相互作用，这是最强的相互作用之一。目前，亲和素/链霉亲和素-生物素相互作用在生物化学、分子生物学或医学领域被广泛应用。已经设计了将亲和素/链霉亲和素与生物素的高结合能力和抗体分子组合的药物递送方法、预靶向法。
[0003]鸡来源的亲和素或微生物来源的链霉亲和素对人体显示高免疫原性，因此在对人体给予后早期产生抗亲和素/链霉亲和素抗体则成为问题，且成为阻碍预靶向法的实用化的原因之一。报道了用于解决该问题的低免疫原性链霉亲和素(国际公开WO2010/095455)。
[0004]低免疫原性链霉亲和素虽然具有对人体的免疫原性降低的特征，但由于对人体所固有(内在)的生物素具有亲和性，所以在诊断用途的情况下存在背景变高的问题，或者在治疗用途的情况下也担心有可能无法特异性地对疾病发挥药效。
[0005]因此，报道了：降低了对天然生物素的亲和性的链霉亲和素突变体、以及对于该对天然生物素呈低亲和性的链霉亲和素突变体具有高亲和性的生物素修饰体(国际公开WO2014/129446)。还报道了：降低了对天然生物素的亲和性的链霉亲和素突变体、以及对于该对天然生物素呈低亲和性的链霉亲和素突变体具有高亲和性的生物素修饰二聚体(国际公开WO2015/125820)。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1：国际公开WO2010/095455；
[0009]专利文献2：国际公开WO2014/129446；
[0010]专利文献3：国际公开WO2015/125820。

技术实现思路

[0011]专利技术所要解决的课题
[0012]本专利技术所应解决的课题在于：提供在对于对天然生物素呈低亲和性的链霉亲和素突变体具有高亲和性的生物素修饰二聚体中，通过标记卤族元素，可进行如影像诊断或治疗的经卤化的生物素修饰二聚体。本专利技术所应解决的课题还在于：提供使用了上述经卤化的生物素修饰二聚体与链霉亲和素突变体的组合的诊断试剂盒/治疗试剂盒。
[0013]用于解决课题的手段
[0014]为了解决上述课题，本专利技术人进行了深入研究，成功地向国际公开WO2015/125820所记载的生物素修饰二聚体中引入(导入)了卤族元素。而且，确认到所得的经卤化的生物素修饰二聚体以高亲和性与对天然生物素呈低亲和性的链霉亲和素突变体结合，从而完成了本申请专利技术。
[0015]即，根据本专利技术，提供以下的专利技术。
[0016][1]下述式(1)所示的化合物或其盐：
[0017][化学式1][0018][0019]式中，
[0020]X1a、X1b、X2a和X2b分别独立地表示O或NH，
[0021]Y1和Y2分别独立地表示C或S，
[0022]Z1和Z2分别独立地表示O、S或NH，
[0023]V1和V2分别独立地表示S或S
+-O-，n1和n2分别独立地表示0或1的整数，
[0024]L1、L2和L3分别独立地表示二价连接基，
[0025]L4表示三价连接基，
[0026]Hal表示卤族元素，
[0027]p表示1～5的整数。
[0028][2][1]所述的化合物，其中，式(1)所示的化合物为下述式(1a)或下述式(1b)所示的化合物：
[0029][化学式2][0030][0031]式中的各符号的含义与[1]同义。
[0032][3][1]或[2]所述的化合物或其盐，其如n1和n2为0的下述式(2)或下述式(3)所示：
[0033][化学式3][0034][0035]式中的各符号的含义与[1]同义。
[0036][4][1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X1a、X1b、X2a和X2b表示NH，Y1和Y2表示C，
[0037]Z1和Z2表示NH，V1和V2表示S。
[0038][5][1]～[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1、L2和L3分别独立地是由选自-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OCO-、-CO-、-O-和碳原子数为1～10的亚烷基的基团的组合构成的二价连接基。
[0039][6][1]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，
[0040]L1表示-(CH2)
m1-L
11-(CH2)
m2-L
12
-※
，
[0041]L2表示
※-
L
13-(CH2)
m3-L
14-(CH2)
m4-，
[0042]L3表示L
15-L
21-L
16-，
[0043]这里，L
11
、L
12
、L
13
、L
14
、L
15
和L
16
分别独立地表示-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OCO-、-CO-或-O-，
[0044]m1、m2、m3和m4分别独立地表示1～10的整数，
[0045]※
表示与苯环结合的位置，
[0046]L
21
表示-CH
2-(OCH2)
m5-，m5表示1～10的整数。
[0047][7][1]～[6]中任一项所述的化合物或其盐，其中，Hal为I、
125
I或
211
At。
[0048][8][1]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，p为1。
[0049][9]以下的任一种化合物：
[0050][化学式4][0051][0052][10]用于治疗或诊断的试剂盒，其包括：(1)[1]～[9]中任一项所述的化合物；以及(b)通过使分子探针与包含SEQ ID NO:19所记载的氨基酸序列的链霉亲和素突变体结合而得到的链霉亲和素突变体-分子探针结合物。
[0053][11][1]～[9]中任一项所述的化合物或其盐的制造方法，该制造方法包括：使下述式(A)所表示的化合物与卤化钠或卤素反应，
[0054][化学式5][0055][0056]式中的各符号的含义与[1]同义。
[0057][12][1]～[9]中任一项所述的化合物或其盐的制造方法，该制造方法包括：使下述式(B)所表示的化合物与卤化钠或卤素反应，
[0058][化学式6][0059][0060]式中的各符号的含义与[1]同义。
[0061]专利技术效果
[0062]本专利技术的经卤化的生物素修饰二聚体和包含其的试剂盒在基于预靶向法的诊断法/治疗法中有用。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述式(1)所示的化合物或其盐：[化学式1]式中，X1a、X1b、X2a和X2b分别独立地表示O或NH，Y1和Y2分别独立地表示C或S，Z1和Z2分别独立地表示O、S或NH，V1和V2分别独立地表示S或S
+-O-，n1和n2分别独立地表示0或1的整数，L1、L2和L3分别独立地表示二价连接基，L4表示三价连接基，Hal表示卤族元素，p表示1～5的整数。2.权利要求1所述的化合物，其中，式(1)所示的化合物为下述式(1a)或下述式(1b)所示的化合物：[化学式2][化学式2]式中的各符号的含义与权利要求1同义。
3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其如n1和n2为0的下述式(2)或下述式(3)所示：[化学式3][化学式3]式中的各符号的含义与权利要求1同义。4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，X1a、X1b、X2a和X2b表示NH，Y1和Y2表示C，Z1和Z2表示NH，V1和V2表示S。5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1、L2和L3分别独立地是由选自-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OCO-、-CO-、-O-和碳原子数为1～10的亚烷基的基团的组合构成的二价连接基。6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，L1表示-(CH2)
m1-L
11-(CH2)
m2-L
12
-※
，L2表示
※-
L
13-(CH2)
m3-L
14-(CH2)
m4-，L3表示L
...

【专利技术属性】
技术研发人员：金井求，清水洋平，山次健三，巽俊文，儿玉龙彦，杉山晓，塚越雅信，
申请(专利权)人：赛威德医疗公司，
类型：发明
国别省市：