倍癌霉素衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术的课题在于提供可用于预靶向法的倍癌霉素衍生物与生物素修饰二聚体的缀合物。根据本发明专利技术，提供用下述式(1)或式(2)表示的化合物。式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基。R3、R4和R5中的一个表示

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】倍癌霉素衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及倍癌霉素衍生物与生物素修饰二聚体的缀合物、以及其应用。

技术介绍

[0002]抗生物素蛋白与生物素、或链霉亲和素与生物素之间的亲和性非常高(Kd=10
‑
15
~10
‑
14
M)，并且生物双分子间的相互作用是最强的相互作用之一。目前，抗生物素蛋白/链霉亲和素
‑
生物素相互作用被广泛应用于生物化学、分子生物学或医学领域。已经设计了将抗生物素蛋白/链霉亲和素与生物素的高结合能力和抗体分子组合的药物递送的方法和预靶向法。专利文献1中报道了降低了对天然生物素的亲和性的链霉亲和素突变体、以及对该对天然生物素的低亲和性的链霉亲和素突变体具有高亲和性的生物素修饰二聚体。
[0003]倍癌霉素是从链霉菌属分离的一组天然产物，并且已经分离、合成了多种类似物。具有二烯酮环丙烷作为共用结构的这些化合物显示DNA烷基化作用，显示强力的抗肿瘤活性。二烯酮环丙烷环通常缺乏亲电子性。若倍癌霉素与双链DNA的次要组(minor group)结合，则空间构象以扭转的形式固定。此时，二烯酮与氮原子的孤对电子不能共轭，二烯酮部分的亲电子性提高。其结果是，DNA的腺嘌呤碱基的烷基化在环丙烷位点进行，显示高抗癌作用。
[0004]显示强力的抗肿瘤活性的倍癌霉素类作为抗癌剂是有吸引力的，临床应用的研究也在进行。但是，由于使用后的迟发性肝毒性的问题、低分子药剂所引起的脱靶的问题等，没有倍癌霉素类单独被承认作为医药品的实例。r/>[0005]另一方面，专利文献2中记载了毒素复合体，其中，通过含有聚亚烷基二醇和二肽的间隔物将来源于对靶细胞具有亲和性的化合物的残基与毒素残基结合。另外，非专利文献1中记载了新的倍癌霉素衍生物DU
‑
257的合成和在免疫缀合物中的应用，所述免疫缀合物使用能够肿瘤特异性活化的聚(乙二醇)二肽基接头。
[0006]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开WO2015/125820；专利文献2：国际公开WO96/35451；非专利文献非专利文献1：Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 2175
‑
2184。

技术实现思路

[0007]专利技术所要解决的课题本专利技术要解决的课题在于提供可用于预靶向法的倍癌霉素衍生物与生物素修饰二聚体的缀合物。此外，本专利技术要解决的课题还在于提供使用上述的倍癌霉素衍生物与生物素修饰二聚体的缀合物、以及链霉亲和素突变体
‑
分子探针缀合物的组合的治疗试剂盒。
[0008]用于解决课题的手段
本专利技术人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过合成新的倍癌霉素衍生物与生物素修饰二聚体的缀合物，并将其与链霉亲和素突变体
‑
分子探针缀合物组合使用，可有效地抑制细胞增殖，从而完成了本专利技术。
[0009]即，根据本专利技术，提供以下专利技术。
[0010]<1> 用下述式(1)或式(2)表示的化合物：[化学式1]式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基；R3、R4和R5中的一个表示
‑
O
‑
L7‑
(Xaa)
m
‑
L6‑
N3，剩余的2个各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基；X表示反应性基团；L6和L7各自独立地表示2价连接基；Xaa表示氨基酸残基；m表示2~10的整数；Me表示甲基。
[0011]<2> 根据<1>所述的化合物，其用下述式(3A)或式(3B)表示：[化学式2]式中的符号的定义与权利要求1同义。
[0012]<3> 根据<1>或<2>所述的化合物，其中，
‑
(Xaa)
m
‑
为
‑
Val
‑
Ala
‑
。
[0013]<4> 根据<1>~<3>中任一项所述的化合物，其中，L6为
‑
CO
‑
(
‑
O
‑
CH2)
n
‑
，式中，n表示1~10的整数，L7为
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
，式中，p表示1~5的整数。
[0014]<5> 用下述式(4)表示的化合物：[化学式3]式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基，R
30
、R
40
和R
50
中的一个表示以下基团，[化学式4]剩余的2个各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，X1a、X1b、X2a和X2b各自独立地表示O或NH，Y1和Y2各自独立地表示C或S，Z1和Z2各自独立地表示O、S或NH，
V1和V2各自独立地表示S或S
+
‑
O
‑
，n1和n2各自独立地表示0或1的整数，L1和L2各自独立地表示2价连接基，L3表示3价连接基，L4、L5、L6和L7各自独立地表示2价连接基，Xaa表示氨基酸残基，m表示2~10的整数。
[0015]<6> 根据<5>所述的化合物，其中，R
30
、R
40
和R
50
中的一个为以下基团：[化学式5]式中的各符号的含义与权利要求5同义。
[0016]<7> 用下述式(4A)表示的化合物：[化学式6]式中，X1a、X1b、X2a和X2b各自独立地表示O或NH，Y1和Y2各自独立地表示C或S，Z1和Z2各自独立地表示O、S或NH，V1和V2各自独立地表示S或S
+
‑
O
‑
，n1和n2各自独立地表示0或1的整数，L1和L2各自独立地表示2价连接基，L3表示3价连接基，
L4、L5、L6和L7各自独立地表示2价连接基，Xaa表示氨基酸残基，m表示2~10的整数，Me表示甲基，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基。
[0017]<8> 根据<5>所述的化合物，其用下述式(5)表示：[化学式7]式中的各符号的含义与权利要求5同义。
[0018]<9> 根据<5>~<8>中任一项所述的化合物，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 用下述式(1)或式(2)表示的化合物：[化学式1]式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基；R3、R4和R5中的一个表示
‑
O
‑
L7‑
(Xaa)
m
‑
L6‑
N3，剩余的2个各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基；X表示反应性基团；L6和L7各自独立地表示2价连接基；Xaa表示氨基酸残基；m表示2~10的整数；Me表示甲基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其用下述式(3A)或式(3B)表示：[化学式2][化学式2]
式中的符号的定义与权利要求1同义。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
‑
(Xaa)
m
‑
为
‑
Val
‑
Ala
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。4.根据权利要求1~3中任一项所述的化合物，其中，L6为
‑
CO
‑
(
‑
O
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CH2)
n
‑
，式中，n表示1~10的整数，L7为
‑
(CH2)
p
‑
NH
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，式中，p表示1~5的整数。5. 用下述式(4)表示的化合物：[化学式3]式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基，R
30
、R
40
和R
50
中的一个表示以下基团，[化学式4]剩余的2个各自独立地表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，X1a、X1b、X2a和X2b各自独立地表示O或NH，Y1和Y2各自独立地表示C或S，Z1和Z2各自独立地表示O、S或NH，V1和V2各自独立地表示S或S
+
‑
O
‑
，n1和n2各自独立地表示0或1的整数，L1和L2各自独立地表示2价连接基，L3表示3价连接基，L4、L5、L6和L7各自独立地表示2价连接基，Xaa表示氨基酸残基，m表示2~10的整数。6. 根据权利要求5所述的化合物，其中，R
30
、R
40
和R
50
中的一个为以下基团：[化学式5]
式中的各符号的含义与权利要求5同义。7. 用下述式(4A)表示的化合物：[化学式6]式中，X1a、X1b、X2a和X2b各自独立地表示O或NH，Y1和Y2各自独立地表示C或S，Z1和Z2各自独立地表示O、S或NH，V1和V2各自独立地表示S或S
+
‑
O
‑
，n1和n2各自独立地表示0或1的整数，L1和L2各自独立地表示2价连接基，L3表...

【专利技术属性】
技术研发人员：金井求，山次健三，巽俊文，儿玉龙彦，杉山晓，塚越雅信，德山英利，坂田树理，
申请(专利权)人：赛威德医疗公司国立大学法人东北大学，
类型：发明
国别省市：