药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种膜，其包含一价阳离子的海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物，和式(I)化合物如肾上腺素或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及用于制造这种膜的方法，以及这种膜在治疗人类患者中的用途，特别是这种膜在治疗选自过敏反应、浅表出血和心脏停搏的病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂
本专利技术涉及一种膜，其包含一价阳离子海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物，和式(I)化合物如肾上腺素或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及用于制造这种膜的方法，以及这种膜在疾病治疗中的用途，特别是在过敏反应、浅表出血和心脏停搏的治疗中的用途。
技术介绍
肾上腺素是激素和神经递质，其通常由肾上腺和某些神经元在人体中产生。它通过(例如)增加肌肉的血流量、心率、心输出量、呼吸速率、支气管扩张、瞳孔扩张和血糖水平而在“战斗或逃跑”(flightorfight)反应中起重要作用。在分子水平上，肾上腺素作用于α-和β-肾上腺素受体。肾上腺素还可用作治疗许多病症的药物。特别是，它用于治疗包括过敏反应、浅表性出血和心脏停搏的病症。在过敏反应中，其是严重的、威胁生命的全身反应，肾上腺素被指示在过敏反应的紧急治疗中，包括对叮咬、造影剂、药物的过敏反应或在具有对已知触发剂的过敏反应史的人中。据信肾上腺素通过(a)刺激α-肾上腺素受体，增加外周血管阻力，从而改善血压和冠状动脉灌注，逆转外周血管舒张，并减少血管性水肿，(b)刺激β1肾上腺素受体，产生正性肌力和变时性心脏效应，和(c)刺激β2肾上腺素受体，引起支气管扩张并增加肥大细胞和嗜碱性粒细胞中细胞内环一磷酸腺苷产生，减少炎性介质的释放，来介导过敏反应的作用。[1]在过敏反应的治疗中，肾上腺素的推荐剂量为成人约0.3-1.0mg，婴儿和儿童约0.01mg/kg。[1]肾上腺素还用于治疗浅表出血，包括擦伤和鼻出血。肾上腺素通过收缩小血管来减少流向皮肤的血流，因此可以使用肾上腺素的局部或全身应用来使血流转向从而远离损伤部位，并因此减少来自伤口的出血。肾上腺素也已用作栓剂来收缩血管并从而缩小痔疮。在相关的应用中，肾上腺素也可以与局部麻醉剂(例如利诺卡因)混合，以防止麻醉剂从作用部位扩散开来，延长其麻木作用，并且通过收缩小血管来减轻毒性和阻止出血。[2]唯一当前可获得的用于例如过敏反应治疗的肾上腺素制剂是可注射制剂；特别推荐肌内注射。然而，肌肉内注射是侵入性的，并且在急救人员和护理者中具有针刺伤害的风险。此外，由于患者之间皮下脂肪的深度不同，肌内注射可能是困难的，并且可能导致皮下或静脉内注射。皮下注射被认为与肌肉内注射相比，与肾上腺素的峰值血浆浓度的显著延迟时间相关。[3]同时，肾上腺素的静脉内给药可能与许多患者的不良副作用有关，有时甚至严重或致命，并且应当仅为具有无反应过敏反应的那些患者保留。[1]此外，已知肾上腺素的溶液制剂具有低稳定性，导致制剂的低保存期限。特别地，氧化是肾上腺素在水溶液中降解的主要途径。该过程通过暴露于光、氧、中性或碱性pH或升高的温度而加速。pH的影响被认为是肾上腺素稳定性的主要决定因素。肾上腺素的稳定性在pH3-4左右最佳，在pH5.5以下可接受。[4]总之，目前没有可用的肾上腺素制剂，其可以以非侵入性方式施用、且其是无针的、且其导致可接受的肾上腺素的生物利用度和血浆浓度，且在患者之间具有低的差异性、且其是足够稳定的以便具有作为药品的可接受的保质期。
技术实现思路
本专利技术基于出乎意料的发现，即在适于对给口腔施用的膜剂中式(I)化合物如肾上腺素或其药学上可接受的盐的制剂可提供有利的性质平衡。这种性质平衡对于在治疗诸如过敏反应、浅表性出血和心脏停搏的病症中的使用是期望的。特别地，在膜剂包含肾上腺素或其药学上可接受的盐的情况下，所述膜的性质与肌内含肾上腺素的制剂的性质相比是有利的。肾上腺素的膜制剂可以潜在地提供肌肉内制剂的无针替代物，同时使得能够将可接受的肾上腺素的血浆水平递送至患者，其中患者之间的差异性低。此外，发现肾上腺素的膜制剂在室温下83天基本上稳定。因此，本专利技术首次提供了一种适于向口腔施用的包含式(I)化合物例如肾上腺素的膜，其在治疗患有病症例如过敏反应、浅表性出血和心脏停搏的患者中的用途，及其制备方法。在一个方面，本专利技术提供了一种适于口腔施用的膜，其包含：(i)一价阳离子海藻酸盐或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物；以及(ii)一种活性药物成分(API)，其是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中：X选自氢和OH；R1选自氢、OH和CH2OH；R2和R3独立选自氢和OH；R4选自氢和甲基；以及R5选自氢和C1-4烷基；此外，其中一价阳离子海藻酸盐(a)包含按重量计25至35％的β-D-甘露糖醛酸盐和/或按重量计65至75％的α-L-古洛糖醛酸盐，且(b)具有30,000g/mol至90,000g/mol的平均分子量。在另一方面，本专利技术提供用于治疗人类患者的本专利技术所述的膜。在另一方面，本专利技术提供了用于治疗人类患者的过敏反应、浅表性出血或心脏停搏的本专利技术所述的膜。在另一方面，本专利技术提供了治疗人类患者的过敏反应、浅表性出血或心脏停搏的方法，其中所述方法包括向人类患者施用至少一种本专利技术所述的膜。在另一方面，本专利技术提供了本专利技术所述的膜用于制造用于治疗人类患者的过敏反应、浅表性出血或心脏停搏的药物的用途。在另一方面，本专利技术提供了一种制造本专利技术所述的膜的方法，所述方法包括以下步骤：(a)以下任一步骤：(i)可选地，将至少一种抗氧化剂混合在水中；(ii)将API混合在水中，或在步骤(i)中获得的溶液中，并可选地随后通过加入合适的酸或碱，通常是稀释的酸或碱的水溶液，更通常是稀释的碱的水溶液，并优选将溶液的pH调节至3.8至5.5，将溶液的pH调节至所需水平；(iii)可选地，将一种或多种赋形剂混合到步骤(ii)中获得的溶液中；以及(iv)在合适的条件下添加一价阳离子海藻酸盐，产生粘性浆液(cast)；或者以下步骤：(i)将一种或多种赋形剂混合在水中；(ii)单独地，将API溶解在水或含有一种或多种抗氧化剂的水溶液中，并可选地通过加入合适的酸或碱，通常是稀释的酸或碱的水溶液，更通常是稀释的碱的水溶液，并优选将溶液的pH调节至3.8至5.5，将溶液的pH调节至所需水平；(iii)将步骤(i)中获得的溶液与一价阳离子海藻酸盐混合；以及(iv)在合适的条件下添加一价阳离子海藻酸盐，产生粘性浆液；(b)可选地，使浆液脱气；(c)将浆液倒到表面上，并将所述浆液铺开至所需厚度；(d)干燥该浆液层，通常在30-60℃的温度下，直到膜的残余水含量为按重量计0-20％并形成固体膜；以及(e)可选地将所述固体膜切成期望大小的小块，进一步可选地将这些小块置于小袋中，优选地其中所述小袋由衬有PET的铝制成，将所述小袋密封，并进一步可选地对其进行标记。附图说明图1显示了当在室温(25℃；每对的左手侧上的条)或40℃(每对的右手侧上的条)下储存83天的时间段时，在各个时间点存在于还包含抗坏血酸的膜剂中的肾上腺素的量(以mg/剂计)。图2显示了对于制剂#50、#51、#52和#53，随着抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种适于向口腔施用的膜，包含：/n(i)一价阳离子海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物；以及/n(ii)活性药物成分(API)，其是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180523 GB 1808462.41.一种适于向口腔施用的膜，包含：
(i)一价阳离子海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的海藻酸盐混合物；以及
(ii)活性药物成分(API)，其是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐



其中：
X选自氢和OH；
R1选自氢、OH和CH2OH；
R2和R3独立选自氢和OH；
R4选自氢和甲基；以及
R5选自氢和C1-4烷基；
此外，其中一价阳离子海藻酸盐(a)包含按重量计25至35％的β-D-甘露糖醛酸盐和/或按重量计65至75％的α-L-古洛糖醛酸盐，且(b)具有30,000g/mol至90,000g/mol的平均分子量。


2.根据权利要求1所述的膜，其中所述API选自由肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙胺、沙丁胺醇、特布他林、奥西那林、异丙肾上腺素、酪胺和其药学上可接受的盐，所组成的群组。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的膜，其中所述API是肾上腺素或其药学上可接受的盐，可选地其中所述API是(-)-肾上腺素或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的膜，其中所述API是肾上腺素的酒石酸盐，可选地其中所述API是(-)-肾上腺素的酒石酸盐。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的膜，其中所述一价阳离子海藻酸盐选自由海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵所组成的群组。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的膜，其中所述一价阳离子海藻酸盐是海藻酸钠。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的膜，其中所述膜包含按重量计25％至99％的所述一价阳离子海藻酸盐或者含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的所述海藻酸盐混合物、按重量计0％至20％的水，以及按重量计0.001％至75％的API。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的膜，其中所述膜包含按重量计29％至93％的所述一价阳离子海藻酸盐或者含有至少一种一价阳离子海藻酸盐的所述海藻酸盐混合物、按重量计5％至15％的水，以及按重量计0.15％至50％的API。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的膜，其中所述膜还包含抗氧化剂，可选地其中所述抗氧化剂选自由抗坏血酸、柠檬酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸(EDTA)及其组合，所组成的群组。


10.根据权利要求9所述的膜，其中所述膜包含按重量计0.01至10％的所述抗氧化剂。


11.根据权利要求9或权利要求10所述的膜，其中所述膜包含至少两种抗氧化剂，并且优选至少三种抗氧化剂，并且进一步优选其中所述抗氧化剂各自独立地选自由抗坏血酸、柠檬酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯和EDTA，所组成的群组。


12.根据权利要求9至11中任一项所述的膜，其中所述膜中存在的总抗氧化剂与所述膜中存在的总API的重量比为0.01∶1至10∶1，可选地0.5∶1至10∶1。


13.根据权利要求11或权利要求12所述的膜，其中所述膜包含(i)抗坏血酸和(ii)亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，优选地其中抗坏血酸的摩尔量相对于总API的摩尔量为0.01或更小，并且进一步优选地其中亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠的摩尔量相对于总AP...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·博伊尔，蔡盛臻，弗雷德里克·哈比涅特，利夫·英格玛森，
申请(专利权)人：卡里亚制药控股有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE