药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及薄膜，包含：一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物，以及式(I)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及制造这种薄膜的方法，以及这种薄膜在麻醉、疼痛管理与治疗疾病，特别是失忆症、抑郁症和躁郁症中的应用。中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂


[0001]本专利技术涉及薄膜，包含：一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；以及式(I)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及制造这种薄膜的方法，以及这种薄膜在麻醉、疼痛管理与治疗疾病，特别是失忆症、抑郁症和躁郁症中的应用。

技术介绍

[0002]氯胺酮为一种活性剂，用于麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗。此外，氯胺酮可以诱导支气管扩张并避免心血管抑制[1]。特别是，它在人类和一些动物物种中用作短效麻醉剂。然而，它在亚麻醉剂量中用作镇痛剂，用作非竞争性N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[2]。
[0003]在化学上，氯胺酮为一种具有手性形式的芳基环己胺衍生物。通常，氯胺酮的大多数药物制剂为外消旋混合物。然而，药理活性较高的对映异构体艾氯胺酮(esketamine)(S
‑
氯胺酮)也可以商用于医疗用途，商品名为“Ketanest S”，而活性较低的对映异构体阿氯胺酮(arketamine)(R
‑
氯胺酮)尚未用于临床应用。由于环己酮环的构象的变化，氯胺酮的对映异构体的旋光度在其盐和游离碱形式之间会有所不同。例如，游离碱(S)
‑
氯胺酮是右旋的，标记为S
‑
(+)
‑
氯胺酮，而其盐酸盐表现出左旋性，因此标记为S
‑
(
‑
)
‑
氯胺酮盐酸盐。
[0004]氯胺酮具有7.6的最强碱性pKa和3.35的logP值。在溶液中，氯胺酮以其电离形式在pH值约为4时最稳定。市场上可买到的盐酸氯胺酮(Ketalar)静脉注射剂是在微酸性pH(3.5
‑
5.5)下配制的，与基于pKa知识所预期的相比是有效的。然而，静脉注射是侵入性的，并且在急救人员和护理人员中存在针刺伤的风险。静脉注射剂也可能导致过量。氯胺酮的口服制剂也是可用的，但由于氯胺酮经历首过代谢，导致低的生物利用度(通常约为40
‑
45％)，其中，它在肝脏中被CYP3A4、CYP2B6和CYP2C9同工酶生物转化为去甲氯胺酮(通过N
‑
去甲基化)，最后生成去氢去甲氯胺酮[3]。也可以使用氯胺酮的鼻喷雾剂，但通常导致对接受者施用的氯胺酮的剂量不一致，并且生物利用度为8
‑
50％不等。
[0005]总之，目前没有这样的可用的氯胺酮制剂：其可以以非侵入方式施用，是无针的，并且导致氯胺酮的可接受的生物利用度，血浆浓度，以及患者之间的低差异性。
[0006]也可用于医药的其它芳基环己胺和氯胺酮类似物包括eticylidine(PCE)、3
‑
甲氧基乙环利定、甲氧西敏(MXE)、替来他明、苯环利定(PCP)、tenocylidine(TCP)以及许多其它。

技术实现思路

[0007]本专利技术基于意外的发现：适于口腔施用的，式(I)的化合物(如氯胺酮)或其药学上可接受的盐的薄膜制剂能够提供有利的性质的平衡。这种性质的平衡对于在麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗中的应用来说是理想的。特别是，氯胺酮的薄膜制剂能够潜在提供一种静脉制剂的无针替代品，同时能够将氯胺酮的可接受的血浆水平输送给患
者，并且患者之间的差异性较低。这使得使用本申请的含氯胺酮的薄膜制剂比现有的口服和鼻内制剂更有吸引力。
[0008]因此，本专利技术首次提供了一种适于口腔施用的包含式(I)的化合物(如氯胺酮)的薄膜，其在麻醉、疼痛管理与失忆症、抑郁症和躁郁症的治疗中的应用，以及其制造方法。
[0009]在一方面，本专利技术提供了一种适于口腔施用的薄膜，包含：
[0010](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；
[0011](ii)一种活性药物成分(API)，其为式(I)的化合物
[0012][0013]其中：
[0014]Ar选自
[0015]X选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；
[0016]Y选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；
[0017]Z选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；
[0018]Q选自
‑
CH2‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
CH(Me)
‑
、
‑
CH(OMe)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝S)
‑
和
‑
(C＝NR)
‑
，其中R选自H或C1‑6烷基；
[0019]R1选自H和C1‑6烷基，并且R2选自H，任选地被卤素、羟基、C1‑4烷氧基、氨基或C1‑4烷基氨基取代的C1‑6烷基，以及C1‑6烯基；或R1和R2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及
[0020](iii)一种酸H
x
A，其中A为具有2.70或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子A上的电荷的正整数；
[0021]此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25
‑
35重量％的β
‑
D
‑
甘露糖醛酸盐和/或65
‑
75重量％的α
‑
L
‑
古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。
[0022]在另一方面，本专利技术提供了一种适于口腔施用的薄膜，包含：
[0023](i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；
[0024](ii)一种活性药物成分(API)，其为式(I)的化合物的药学上可接受的盐
[0025][0026]其中：
[0027]Ar选自
[0028]X选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；
[0029]Y选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；
[0030]Z选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；
[0031]Q选自
‑
CH2‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
CH(Me)
‑
、
‑
CH(OMe)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝S)
‑
和
‑
(C＝NR)
‑
，其中R选自H或C1‑6烷基；
[0032]R1选自H和C1‑6烷基，并且R2选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种适于口腔施用的薄膜，包含：(i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；(ii)一种活性药物成分(API)，其为式(I)的化合物其中：Ar选自X选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；Y选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；Z选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；Q选自
‑
CH2‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
CH(Me)
‑
、
‑
CH(OMe)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝S)
‑
和
‑
(C＝NR)
‑
，其中R选自H或C1‑6烷基；R1选自H和C1‑6烷基，并且R2选自H，任选地被卤素、羟基、C1‑4烷氧基、氨基或C1‑4烷基氨基取代的C1‑6烷基，以及C1‑6烯基；或R1和R2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及(iii)一种酸H
x
A，其中A为具有或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子A上的电荷的正整数；此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25
‑
35重量％的β
‑
D
‑
甘露糖醛酸盐和/或65
‑
75重量％的α
‑
L
‑
古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。2.根据权利要求1所述的薄膜，其中，所述抗衡离子A的范德华体积为或更大。3.根据权利要求1或2所述的薄膜，其中，所述酸H
x
A选自乙酸、抗坏血酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、丙烯酸、聚丙烯酸、碘酸、苹果酸、甲磺酸及其组合，并且，优选地其中，所述酸H
x
A为磷酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的薄膜，其中，所述薄膜还包含：选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖的添加剂。5.一种适于口腔施用的薄膜，包含：(i)一价阳离子的海藻酸盐，或含有至少一种一价阳离子的海藻酸盐的海藻酸盐的混合物；(ii)一种活性药物成分(API)，其为式(I)的化合物的药学上可接受的盐
其中：Ar选自X选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；Y选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；Z选自H、卤素、OH、NH2、甲基、三氟甲基和甲氧基；Q选自
‑
CH2‑
、
‑
CH(OH)
‑
、
‑
CH(Me)
‑
、
‑
CH(OMe)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝S)
‑
和
‑
(C＝NR)
‑
，其中R选自H或C1‑6烷基；R1选自H和C1‑6烷基，并且R2选自H，任选地被卤素、羟基、C1‑4烷氧基、氨基或C1‑4烷基氨基取代的C1‑6烷基，以及C1‑6烯基；或R1和R2连接以形成具有3至7个碳原子的二价亚烷基部分；以及(iii)一种添加剂，选自木糖醇、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸和普鲁兰糖；此外，其中，所述一价阳离子的海藻酸盐(a)包含25
‑
35重量％的β
‑
D
‑
甘露糖醛酸盐和/或65
‑
75重量％的α
‑
L
‑
古洛糖醛酸盐，并且(b)具有30000g/mol至90000g/mol的重均分子量。6.根据权利要求5所述的薄膜，其中，所述添加剂(iii)为聚丙烯酸。7.根据权利要求5或6所述的薄膜，其中，所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐与所述添加剂(iii)的重量/重量比为1:1至1:20。8.根据权利要求5至7中任一项所述的薄膜，其中，所述薄膜还包含一种酸H
x
A，其中A为具有或更大的离子半径的抗衡离子，并且x为等于抗衡离子A上的电荷的正整数。9.根据权利要求5至8中任一项所述的薄膜，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。10.根据权利要求1至9中任一项所述的薄膜，其中，在式(I)中：X选自H或卤素；Y选自H或甲氧基；Z为H；Q选自
‑
CH2‑
或

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特，
申请(专利权)人：卡里亚制药控股有限公司，
类型：发明
国别省市：