一种含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含碳酸钙与维生素D

【技术实现步骤摘要】
一种含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含碳酸钙与维生素D3的稳定制剂中间体颗粒及其制备方法。
技术介绍
骨质疏松症是一种骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。其主要临床表现为疼痛和骨折，疼痛可降低患者的生活质量，骨折可致残、甚至生活不能自理。我国骨质疏松症患者的发病人数已达9000万，占全国人口的7.1%，预计至2050年，这一数字将达到2.21亿。碳酸钙与维生素D3联用是一种有效的防治骨质疏松、骨折，增加骨密度的治疗手段。临床研究表明，给予外源性碳酸钙与维生素D3进行联合用药，可使髋关节骨折与非脊柱型骨折发病的相对危险比实现不同程度的降低。而碳酸钙-维生素D3复方固体制剂（包括颗粒剂、片剂等）研究中主要面临以下几个技术难点：一是维生素D3的稳定性差，热、光、氧、酸均可使其降解；二是维生素D3的规格一般极低，制剂中通常仅含60-200IU（1.5-5.0μg），此时混匀工艺便十分困难，在药品审评机构不断收严其制剂产品含量限度的趋势下，传统制剂技术及维生素D3制剂中间体均难以满足要求，亟需一种能解决制剂中维生素D3稳定性与含量均匀度问题的技术或产品。
技术实现思路
本专利技术的目的就是解决目前碳酸钙-维生素D3复方固体制剂研究中存在的技术难点，基于流化床包衣/上药技术提供了一种含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒及其制备方法，该中间体颗粒稳定性与含量均匀性均良好，采用该颗粒进行投料，解决了碳酸钙-维生素D3复方固体制剂中维生素D3稳定性差、含量限度过宽的问题，生产工艺简单可行，可以在车间大生产中批量制备。本专利技术技术方案如下：本专利技术提供一种含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒，由碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料制成，所述辅料选自α-生育酚、维生素C、明胶、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等中的一种或者两种以上。上述所述的制剂中间体颗粒，其中每克制剂中间体颗粒中，碳酸钙的用量按钙计算，可以为200-500mg，优选为300mg；维生素D3的用量可以为10-100μg，优选为20-50μg。上述所述的制剂中间体颗粒的制备方法，包括如下步骤：a)将碳酸钙及粘合剂及药学上可接受的辅料上加水或20-80%乙醇湿法制粒，烘干至水分为0.5%-3%，使用30-60目筛网整粒，得到碳酸钙颗粒，备用；b)筛分得到40-100目所述碳酸钙颗粒；作为优选，所述碳酸钙颗粒粒径为80-100目。c)以所述筛分后的碳酸钙颗粒为底物进行流化床底喷上药，依次进行隔离层、维生素D3药物层、抗氧剂保护层及最外层保护层上药工序，干燥，得到含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒。对于隔离层，采用3%-15%浓度的包衣液，所述包衣液为明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、醋酸纤维素酞酸酯其中的一种或几种。包衣增重为1%-5%，进风温度为50-80℃，喷液速度为2-8g/min。对于维生素D3药物层，将重量比例为0.01%-0.20%维生素D3加入至纯化水中，避光条件下边搅拌边喷入，进风温度为40-70℃，喷液速度为4-16g/min。对于抗氧剂保护层，所用抗氧剂为α-生育酚、维生素C、没食子酸丙酯、二叔丁基对甲氧酚其中的一种或几种，将所述抗氧剂溶于溶剂中喷入，进风温度为40-70℃，喷液速度为4-16g/min。对于最外层保护层，采用3%-15%浓度的包衣液，所述包衣材料为明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、醋酸纤维素酞酸酯其中的一种或几种，包衣增重为2%-15%。进风温度为50-70℃，喷液速度为6-16g/min。作为优选，上述维生素D3药物层中还可加入相当于维生素D3摩尔量20%-100%的抗坏血酸钠作为抗氧剂。作为优选，本专利技术上述流化床上药过程当控制进风湿度为12~25g/m3。作为本专利技术另一目的，还提供包括上述所述制剂中间体颗粒的药物制剂，例如颗粒剂、片剂、胶囊剂等口服固体制剂。制备过程如下：a）颗粒剂：取上述所述制剂中间体颗粒，与常见辅料或常见药用辅料制粒后的颗粒进行混合，分装，即得碳酸钙-维生素D3颗粒剂。b）胶囊剂：取上述所述制剂中间体颗粒，与填充剂混合后装胶囊壳，即得碳酸钙-维生素D3胶囊剂。c）片剂：取上述所述制剂中间体颗粒，添加填充剂或矫味剂及适量润滑剂，对于咀嚼片，可适当添加崩解剂，进行混合，即得碳酸钙-维生素D3片剂。使用所述制剂中间体颗粒制得的颗粒剂、胶囊剂、片剂等口服固体制剂质量优良，维生素D3的稳定性好，含量均匀度亦佳。具体实施方式以下以实施例进一步解释或说明本
技术实现思路
，所提供实施例不应被理解为对本专利技术保护范围构成限制。实施例1：按照以下处方进行投料：制备工艺：将碳酸钙、蔗糖、甘露醇在湿法制粒机中混合，采用喷雾方式加入含聚维酮的20%乙醇溶液制软材，用24目筛整粒。使用流化床进行干燥，控制进风温度为60-70℃，烘干至水分为约1%，使用30目筛网整粒，得到碳酸钙颗粒。取上述80-100目碳酸钙颗粒为底物采用流化床技术进行包衣/上药，底喷5%明胶水溶液，喷雾压力为1.0bar，进液速度为2g/min，进风温度为65℃，包衣增重为2%；继续底喷维生素D3水溶液，边磁力搅拌边加入，喷雾压力为1.0bar，进液速度为4g/min，进风温度为50℃，配置和喷入过程均在避光条件下进行；继续底喷α-生育酚乙醇溶液，喷雾压力为1.0bar，进液速度为4g/min，进风温度为50℃；最后底喷5%明胶水溶液，喷雾压力为1.0bar，进液速度为4g/min，进风温度为65℃，包衣增重为5%，继续干燥至水分为约2%，即得含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒，该颗粒稳定性与含量均匀度俱佳。其中，在混合前，甘露醇与蔗糖粉碎过40目筛，以保证物料混合均匀。实施例2：按照以下处方进行投料：制备工艺：将碳酸钙、麦芽糊精、葡萄糖在湿法制粒机中混合，采用喷雾方式加入60%乙醇溶液制软材，用24目筛整粒。使用流化床进行干燥，控制进风温度为55-65℃，烘干至水分为约1%，使用30目筛网整粒，得到碳酸钙颗粒。取上述80-100目碳酸钙颗粒为底物采用流化床技术进行包衣/上药，底喷10%羟丙基甲基纤维素水溶液，喷雾压力为1.0bar，进液速度为2.5g/min，进风温度为65℃，包衣增重为1%；继续底喷维生素D3与L-抗坏血酸钠水溶液，边磁力搅拌边加入，喷雾压力为1.0bar，进液速度为5g/min，进风温度为60℃，配置和喷入过程均在避光条件下进行，继续底喷α-生育酚乙醇溶液，喷雾压力为1.5bar，进液速度为6g/min，进风温度为60℃；最后底喷5%明胶水溶液，喷雾压力为1.5bar，进液速度为7g/min，进风温度为70℃，包衣增重为4%，继续干燥至水分为约2%，即得含碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含碳酸钙与维生素D

【技术特征摘要】
1.一种含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒，由碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料制成，所述辅料选自α-生育酚、维生素C、明胶、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉、微粉硅胶、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等中的一种或者两种以上。


2.根据权利要求1所述的制剂中间体颗粒，其特征在于：每克所述制剂中间体颗粒中，包含碳酸钙与维生素D3，碳酸钙的用量按钙计算，可以为200-500mg，优选为300mg；维生素D3的用量可以为10-100μg，优选为20-50μg。


3.一种制备如权利要求1所述的制剂中间体颗粒的方法，其特征在于：包含碳酸钙颗粒制备过程与以所述碳酸钙颗粒为底物的流化床上药/包衣过程。


4.根据权利要求3所述的制剂中间体颗粒的方法，其特征在于：所述碳酸钙颗粒制备过程，包括以下步骤：
a)将碳酸钙、粘合剂及药学上可接受的辅料上加水或20-80%乙醇湿法制粒，烘干至水分为0.5%-3%，使用30-60目筛网整粒；
b)筛分得到40-100目所述碳酸钙颗粒；作为优选，所述碳酸钙颗粒粒径为80-100目。


5.根据权利要求4所述的制剂中间体颗粒的方法，其特征在于：所述的筛分后得到的所述碳酸钙颗粒为底物进行流化床底喷上药/包衣过程，包括：依次进行隔离层、维生素D3药物层、抗氧剂保护层及最外层保护层上药工序，干燥，得到含碳酸钙与维生素D3的制剂中间体颗粒。


6.根据权利要求5所述的制剂中间体颗粒的方法，其特征在于：所述的隔离层采用3%-15%浓度的包衣液，所述包衣液为明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、醋酸纤维素酞酸酯其中的一种或几种；包衣增重为1%-5%，进风温度为50-80℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，侯志远，潘登峰，乔佳，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43