一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途，其结构通式如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物、制备方法及用途
本专利技术涉及化工
，具体来说涉及一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，同时还含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法，及在抑制植物病菌(柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌)方面的应用。
技术介绍
天然产物又称次级代谢产物，其中大多数化学物质如黄酮类、酚类、生物碱、萜烯类以及多糖等均具有杀虫、抑菌以及抗肿瘤等生物活性。天然产物中的化学成分种类繁多、结构新颖，并具有高效、低毒，对人类自身以及环境毒害小的特点(李坤,杨义芳.中草药,2009,39,1417–1424.)，在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。从天然产物中寻找高活性化合物，对其进行改性研究及绿色合成，进而得到高活性、低毒的新型药物，已成为研究和开发新型药物的热点之一。杨梅素是从杨梅树皮中分离出来的多羟基黄酮类化合物，化学式C15H10O8，相对分子量318.24，黄色针状或颗粒状结晶，熔点324–326℃，存在于茶叶、水果、坚果、葡萄科、菊科等植物中。据现代药理活性研究显示杨梅素具有抑菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗炎、抗氧化、抑制细胞分化等多种药理活性，显示出丰富的资源优势和巨大的潜在利用价值。(FoodChem.,2020,126788.)2010年，Wang等(PlantaMed.,2010,64,76:1492–1496.)利用各种急性和慢性炎症的体内模型，对杨梅素抗炎作用进行了评估。研究结果表明：杨梅素对二甲苯和卡拉胶引起的耳肿胀和后足肿胀均有明显的抑制作用。此外，它还抑制了人体内因醋酸的产生而引起的毛细血管通透性增加。杨梅素可显著降低角叉菜胶致足跖肿胀模型血清MDA水平，进而提高血清SOD水平。同时，杨梅素也显著降低白细胞计数。在慢性炎症中，杨梅素抑制了肉芽肿组织的形成。这些结果表明杨梅素对急性和慢性炎症具有强大的抗炎作用。其抗炎机制可能与抗氧化活性的抑制有关。2012年，Yu等(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,4049–4054.)通过进行荧光共振能量转移(FRET)的双链DNA解旋测定法或使用比色为基础水解试验法，研究了杨梅素对体外SARS病毒的抑制作用，研究发现：杨梅素潜在的抑制了SARS病毒解旋酶蛋白，影响了ATP酶的活性，但是没有解旋活性，且杨梅素对于正常的乳房上皮MCF10A细胞没有表现出细胞毒性。进而说明了杨梅素对体外SARS病毒有很好的抑制作用。2012年，Sun等(NutritionandCancer,2012,64,599–606.)通过MTT法对杨梅素对膀胱癌的化学预防潜力及其作用机制进行了评价。实验结果表明：杨梅素对T24细胞的抑制作用呈剂量和时间依赖性。杨梅素对T24膀胱癌异种移植模型的肿瘤生长有明显抑制作用。这些发现表明杨梅素具有潜在的抗癌活性，是膀胱癌的重要化学预防药物。2017年，Zhong等(Chem.Cent.J.,2017,11:106.)等合成了一系列含1,3,4-噻二唑结构的杨梅素衍生物，采用半叶枯斑法对所合成的化合物进行抗烟草花叶病毒(TMV)的活性测定。初步的测试结果表明：在500μg/mL浓度下，在治疗活性方面，部分化合物对TMV的EC50值优于宁南霉素。2020年，Jiang等(J.Agric.FoodChem.,2020,68:5641–5647)等合成了一些列含二硫代氨基甲酸酯结构的杨梅素衍生物，采用浊度法测试化合物的对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性。活性测试结果表明，部分化合物显示出很好的抑菌活性。综上所述，杨梅素及其衍生物在医药和农药方面都具有一定的生物活性，通过前期文献阅读发现，目前还未有将含磺酰基哌嗪的活性基团引入杨梅素中合成含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物并进行生物活性测试的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的提供的一种对抑植物病菌有较好的防治效果，可作为农用杀菌剂的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物。本专利技术的另一目的在于提供该含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法。专利技术的再一目的提供该含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物在抑制植物病菌(柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌)方面的应用。本专利技术的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：其中，R为取代苯基、取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为3、4。上述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其中：取代苯基为苯环上邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。上述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其中：取代芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，取代芳杂环基上的取代基为邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。本专利技术的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法，其合成路线如下：(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结晶碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)：(2)以中间体a和不同链长的二溴烷烃为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-溴-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(中间体b)，如下所示：(3)以不同取代的磺酰氯与哌嗪合成，生成1-取代磺酰基哌嗪(中间体c)，如下所示：(4)以中间体b和中间体c为原料，碳酸钾做催化剂，乙腈作溶剂制备含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物(目标化合物A)，如下所示：本专利技术的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物在抑制植物病菌(柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌)方面的应用。本专利技术的有益效果：本专利技术主要用哌嗪结构单元作为桥梁，将天然产物杨梅素和磺酰基进行活性拼接，合成了一系列含磺酰基哌嗪的的杨梅素衍生物，通过对所合成含磺酰基哌嗪的的杨梅素衍生物的抑植物病菌活性测试，发现本专利技术的化合物有优良的抑植物病菌(烟草青枯病菌，柑橘溃疡病菌和水稻白叶枯病菌)活性，部分化合物对烟草青枯病菌的抑制活性十分显著，远远优于商品试剂叶枯唑和噻菌铜，可用于制备农用杀菌剂。具体实施方式实施例15,7-二甲氧基-3-(4-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(目标化合物A1)的制备方法如下：(1)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体a)的制备：在250mL圆底烧瓶中依次加入杨梅苷(4.64g，10mmol)、结晶碳酸钾(22.09g，16mmol)和80mLDMF，常温下搅拌10min后，缓慢滴加碘甲烷(7.50mL，120mmol)，室温搅拌48h。停止反应，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于100mL无水乙醇中，升温至回流2h，回流下加入10mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，乙醇洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其结构通式如下所示：



其中，R为取代苯基或取代芳杂环基；n为碳链中碳的个数分别为3或4。


2.根据权利要求1所述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其特征在于：取代苯基为苯环上邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。


3.根据权利要求1所述的含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物，其特征在于：所述的取代芳杂环基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基，取代芳杂环基上的取代基为邻、间、对位含有一个或一个以上的C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、硝基、卤素原子。


4.如权利要求1-3之一所述的一种含磺酰基哌嗪的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
(1)以杨梅苷和碘甲烷为原料，结...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛伟，贺军，尹诗涛，周清，唐显福，唐雪梅，王岚，贺鸣，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52