一种取代噁唑化合物的环保制备方法技术

本发明专利技术提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法，以N‑取代甲酰基‑α‑取代甘氨酸酯为起始原料，在脱水剂如三取代基二卤化膦、三取代基二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代基氧化膦和酰卤试剂的组合、有机胺作用下经环合反应得到取代噁唑化合物。所得取代噁唑化合物可进一步经皂化、脱羧得到医药中间体4‑取代基‑5‑取代基氧基噁唑。本发明专利技术可采用连续流的方式进行，提高了生产效率减少了操作；反应过程副产三取代氧化膦，可以循环使用，降低成本；不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷作为脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，无含磷废水排放，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种取代噁唑化合物的环保制备方法
本专利技术涉及一种取代噁唑化合物的环保制备方法，属于医药生物化工

技术介绍
噁唑类化合物是一类制备具有生命活性物质的重要中间体，例如4-甲基-5-烷氧基噁唑是合成维生素B6的重要中间体。而维生素B6是必需的维生素之一，在动物和人体生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。目前，噁唑类化合物4-甲基-5-烷氧基噁唑(以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例)的制备主要有以下两种方法：1、甲酰物环化方法文献“J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455”和文献“EuropeanJournalofMedicinalChemistry62(2013)486-487”利用2-氨基丙酸乙酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，然后经五氧化二磷或其它脱水剂作用成环而得。上述制备方法中成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，难操作不利于工业化放大。2、草酰物环化方法中国专利文献CN86101512A、CN1023本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代噁唑化合物的制备方法，包括步骤如下：/n于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物(Ⅰ)；所用脱水剂为三取代二卤化膦、三取代二卤化膦与酰卤试剂的组合，或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合；/n

【技术特征摘要】
1.一种取代噁唑化合物的制备方法，包括步骤如下：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物(Ⅰ)；所用脱水剂为三取代二卤化膦、三取代二卤化膦与酰卤试剂的组合，或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合；



式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：
R1为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R2为氢，CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10，芳香基或取代芳香基；
R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为CnH2n+1的直链或支链基团，1≦n≦10。


2.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ、Ⅱ化合物结构式中：R1为甲基或乙基，R2为甲基。


3.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、二甲苯、氯苯、苯、甲苯、二甲亚砜、三氯甲烷、三氯乙烷或二氯乙烷之一或组合；
优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(0.5-20.0):1。


4.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述有机胺为三烷基胺，烷基的通式为CnH2n+1，1≦n≦10；
优选烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基或正丁基，进一步优选为乙基、正丙基或正丁基；
所述有机胺进一步优选三乙胺；
优选的，所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.8-4.0):1；进一步优选(2.0-3.0):1。


5.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述三取代氧化膦结构式为：RaRbRcP＝O；
其中，Ra、Rb、Rc是甲基、乙基及C3-C10的直链或支链烷基、芳香基以及取代芳香基，优选苯基、异丁基；Ra、Rb、Rc相同或不同；
优选的，当Ra、Rb、Rc为芳基时，具有如下式Ⅴ所示结构；



式Ⅴ所示结构式中，m为0、1、2、3、4或5，R4为氢、CnH2n+1直链或支链烷基基团，1≦n≦10，或卤素；优选的，R4为氢。


6.根据权利要求5所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述三取代氧化膦为三烷基氧化磷、三苯基氧化膦或三(4-甲基苯基)氧化膦。


7.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述三取代二卤化膦结构式如式Ⅵ所示：



式Ⅵ中，Ra、Rb、Rc是甲基、乙基及C3-C10的直链或支链烷基、芳香基以及取代芳香基，优选苯基、异丁基；Ra、Rb、Rc相同或不同；
X1、X2是氟、氯、溴或碘，X1、X2相同或不同；
优选的，当Ra、Rb、Rc为芳基时，具有如下式Ⅴ所示结构；



式Ⅴ所示结构式中，m为0、1、2、3、4或5，R4为氢、CnH2n+1直链或支链烷基基团，1≦n≦10，或卤素。


8.根据权利要求7所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述三取代二卤化膦为三烷基二氯化磷，三苯基二氯化膦、三苯基二溴化膦或三(4-甲基苯基)二氯化膦。


9.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，
当所述脱水剂为三取代二卤化膦时，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1，优选(0.1-1.5):1；
当所述脱水剂为三取代氧化膦和酰卤试剂的组合时，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；
当所述脱水剂为三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合时，所述酰卤试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代二卤化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1。


10.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，所述酰卤试剂为硫酰卤、亚硫酰卤、草酰卤、碳酰卤；
所述酰卤试剂优选为酰氯试剂，进一步优选为硫酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、或碳酰氯；进一步优选光气、双光气或三光气；进一步优选为光气或三光气。


11.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的制备方法，其特征在于，当采用三取代氧化磷和酰氯化试剂的组合作为脱水剂时，采用间歇的方式合成取代噁唑化合物，所述酰卤试剂是以滴加的方式加入到体系中。


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【专利技术属性】
技术研发人员：周立山，王成威，刘宁宁，戚聿新，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37