他克莫司的自微乳组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种他克莫司的自微乳组合物及其制备方法。其中，他克莫司自微乳组合物由以下组分组成：他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂；自微乳组合物中他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂的质量比为1:10～50:50～150:50～100:1～5:1～5；自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于200nm。本发明专利技术制备他克莫司自微乳组合物以提高他克莫司的生物利用度和缓解他克莫司的不良反应同时降低不同个体药物吸收差异的问题。

Self preparation method of moxostat microemulsion and its composition

【技术实现步骤摘要】
他克莫司的自微乳组合物及其制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种他克莫司的自微乳组合物及其制备方法。
技术介绍
他克莫司以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。他克莫司，商品名为普乐可复，是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。他克莫司可用于各种剂型，包括胶囊、注射剂和软膏剂，可用于肝脏、肾脏或心中移植的患者预防器官排斥。由于胃肠道功能和食物摄入的差异，他克莫司的药代动力学特征在个体中变化很大，他克莫司是细胞色素P450(CYP3A)的底物，导致个体代谢差异较大，肝脏首过效应明显，其生物利用度差，并且其生物利用度是个体可变的。这种变化性连同它的治疗指数窄，监测他克莫司的血药浓度对达到最佳疗效同时使毒性的风险最少化是有必要的。其中他克莫司胶囊最早于1993年在日本上市，商品名为Prograf，是一种需要每天服用两次的速释型胶囊；2007年、2011年和2013年他克莫司缓释型胶囊分别在欧洲、中国和美国上市，该剂型每天只需服用一次，使患者用药更加方便，改善患者的药物依从性。CN1301157A公开了一种大环内酯类化合物的口服制剂，其中大环内酯类化合物延释溶出；含有在固体溶液中的组合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物在固体基质中以无定形状态存在。这种大环内酯类化合物的延释制剂，其中大环内酯类化合物溶出最大量的63.2％所需要的时间(T63.2％)为0.7-15小时，上述数据的测定是根据日本药典第13版溶出实验No.2(桨法，50rpm)进行的，采用的实验溶液是pH调节为4.5的0.005％的羟丙基纤维素水溶液。该专利文献还具体公开了一种含固体分散组合物的延释制剂，其中所述固体分散组合物的特征在于：(1)藤霉素或其水合物存在于羟丙甲纤维素和乙基纤维素的混合物中，其中所述羟丙甲纤维素和乙基纤维素相对于藤霉素的重量比分别为0.2∶1-0.4∶1和0.1∶1-5∶1，(2)包含乳糖作为赋形剂，及(3)所述固体分散组合物的颗粒大小等于或小于250μm。。CN105687161A公开了一种他克莫司缓释微丸及其制备方法，包括含药微丸、包衣层，所述包衣层将含药微丸包裹，所述含药微丸包括：5mg他克莫司、70mg空白丸芯、120-220mg填充剂、25-125mg润滑剂、5-50mg粘合剂，所述的包衣层包括：35-175mg尤特奇NE30D、5-52mg滑石粉，其制备方法的工序为：备料；混合；粘合剂的配制；制丸；包衣剂的配制；包衣；灌装；铝塑、成品。CN1301157A公开了一种他克莫司的缓释制剂，是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。该缓释药物组合物中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料例如羟丙甲基纤维素和聚维酮等、水溶性稀释剂例如乳糖和甘露醇等、润滑剂。还涉及缓释药物组合物的制备方法和质量测定方法。提供的他克莫司缓释药物组合物具有优异的制剂品质与性能以及高效的释放性质。上述专利申请所记载的他克莫司缓释制剂以及例如市售商品名为ASTAGRAFXL的他克莫司缓释胶囊的缓释机理，是使药物在水不溶性高分子物质乙基纤维素中形成固体分散体，从而通过该水不溶性高分子物质延缓药物的释放。自微乳组合物在胃肠道中形成微乳，药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道内，药物在油/水两项之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积大大提高水不溶出性药物的溶出，提高生物利用度。自微乳组合物已被证明能够提高药物在血液循环中的稳定性，延长药物作用时间，另外由于其粒径和粒径分布均一，可以将药物输送到特定的细胞和组织。自微乳组合物不仅粒径小，而且能够避免微乳聚集成团，更能深入病变部位，改变药物分布，提高药物疗效，降低副作用。因此，需要提供一种简单、可靠、降低不同个体药物吸收差异的他克莫司制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种他克莫司的自微乳组合物及其制备方法，以提高他克莫司的生物利用度和缓解他克莫司的不良反应同时降低不同个体药物吸收差异的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一方面，本专利技术提供一种他克莫司的自微乳组合物，由以下组分组成：他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂。进一步地，所述自微乳组合物中他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂的质量比为1:2～80:10～300:10～150:0.1～20:0.1～10。进一步地，所述自微乳组合物中他克莫司的质量百分比为0.1％～1％，进一步地，所述他克莫司的质量百分比为0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％。进一步地，所述自微乳组合物中油相的质量百分比为5～30％，进一步地，所述油相的质量百分比为5％、10％、15％、20％、21.27％、25％、30％。进一步地，所述自微乳组合物中表面活性剂的质量百分比为10％～90％，进一步地，所述表面活性剂的质量百分比为10％、20％、25％、30％、40％、44.11％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％或90％。进一步地，所述自微乳组合物中助表面活性剂的质量百分比为5％～50％，进一步地，所述助表面活性剂的质量百分比为5％、10％、15％、20％、25％、30％、32.64％、32.65％、35％、40％、45％或50％。进一步地，所述自微乳组合物中有机酸的质量百分比为0.1％～10％，进一步地，所述有机酸的质量百分比为0.1％、0.2％、0.5％、0.9％、1％、2％、5％、6％、8％或10％。进一步地，所述自微乳组合物中抗氧化剂的质量百分比为0.1％～10％，进一步地，所述抗氧化剂的质量百分比为0.1％、0.2％、0.4％、0.5％、0.9％、1％、2％、5％、6％、8％或10％。进一步地，所述自微乳组合物中他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂的质量比为1:10～50:50～150:50～100:1～5:1～5。进一步地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁羟基甲苯BHT、维生素E(dl-α-生育酚)中的一种或两种。进一步地，所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸、草酸、苹果酸中的一种。进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，由以下组分组成：他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂；/n所述自微乳组合物中他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂的质量比为1:10～50:50～150:50～100:1～5:1～5；/n所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于200nm。/n

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，由以下组分组成：他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂；
所述自微乳组合物中他克莫司、油相、表面活性剂、助表面活性剂、有机酸和抗氧化剂的质量比为1:10～50:50～150:50～100:1～5:1～5；
所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于200nm。


2.根据权利要求1所述他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素E；
所述有机酸选自柠檬酸；所述的助表面活性剂选自丙二醇、PEG600或二乙二醇单乙基醚。


3.根据权利要求1所述他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自：油酰聚氧乙烯甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或两种。


4.根据权利要求3所述他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自单油酸甘油酯和油酰聚氧乙烯甘油酯的混合油相、单油酸甘油酯中的一种，所述单油酸甘油酯和油酰聚氧乙烯甘油酯的混合油相中，二者质量比为1～5:1。


5.根据权利要求1所述他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、油酰聚氧乙烯甘油酯中的一种或两种。


6.根据权利要求5所述他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯的混合表面活性剂中的一种；所述聚氧乙烯氢化蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘油酯的混合表面活性剂中，二者的质量比为1～9:1。


7.根据权利要求5所述他克莫司的自微乳组合物，其特征在于，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和油酰聚氧乙烯甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建国，周群，周旋，罗熙，
申请(专利权)人：湖南慧泽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43