连接有非甾体抗炎化合物的海藻酸衍生物制造技术

提供可在缓释性制剂中使用的水溶性化合物，其使用海藻酸作为可成为新基材的选择项的基材，可在生物体内稳定地释放一定的有效成分。涉及具有海藻酸或其盐与非甾体抗炎化合物经由连接体共价连接的结构的海藻酸衍生物，优选涉及具有下述式（1）的海藻酸衍生物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】连接有非甾体抗炎化合物的海藻酸衍生物
本专利技术涉及海藻酸与非甾体抗炎化合物经由连接体以共价键连接的水溶性海藻酸衍生物等、和含有其的缓释性药物组合物。
技术介绍
海藻酸是从褐藻类提取的由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸形成的高分子多糖，其没有毒性，由于在生物体内没有特定的分解酶，因此难以分解，具有生物体适性，另外其为非免疫原性。进而还具有通过与钙等2价金属离子交联而形成凝胶这样的特性。利用这样的海藻酸的性质，可作为工业用、食品用、进而药品添加物使用。近年来，进而作为药物的主剂，提出了创伤被覆用途（日本特开2007-75425号公报（专利文献1））、软骨疾病治疗用途（国际公开第2008/102855号公报（专利文献2））、关节风湿病治疗用途（国际公开第2009/54181号公报（专利文献3））和椎间盘治疗用途（国际公开第2017/163603号公报（专利文献4））。另一方面，作为由关节病导致的疼痛的抑制剂和缓和剂，广泛使用了非甾体性抗炎剂（以下也称为NSAIDs）。一般而言，在使用NSAIDs作为这些疼痛的抑制剂和缓和剂的情况下，可作为口服施用剂型、透皮吸收型制剂使用。然而，对于含有NSAIDs的口服施用剂型而言，为了使有效量的NSAIDs到达患部，有需要大量服用的情况，存在设想以外的可对消化器系等产生副作用这样的问题。另外，对于透皮吸收型剂型而言，由于在从与患部（关节）的接触开始起至接触结束为止被吸收的NSAIDs的量不恒定，从而有效果不稳定的情况，另外在使用含有高浓度NSAIDs的透皮吸收型制剂的情况下，存在引起设想以外的接触皮炎等副作用这样的问题。因此，依照上述问题，例如在国际公开第2005/66214号公报（专利文献5）或BMCMusculoskeletDisord.2018；19：157.（非专利文献3）中，公开了制作在作为关节病的治疗剂的透明质酸钠中化学性导入了NSAIDs、抗风湿药（DMARDs）的新型衍生物、并通过将其注入患部，从而提供能够大大有助于关节病所伴随的疼痛的缓和、抑制和关节病的根本治疗的药剂，以及公开了具有由控制NSAIDs、DMARDs的释放所产生的持续性效果的药剂。另外，在国际公开第2015/5458号公报（专利文献6）中，记载了提供可不较大依赖药物的结构而控制药物游离速度、根据适用的疾病导入了以合适的速度游离的药物的糖胺聚糖衍生物和其制造方法。另外，在国际公开第2007/4675号公报（专利文献7）中，公开了导入了NSAIDs、DMARDs等药剂和光反应性基团的透明质酸衍生物和光交联过的透明质酸衍生物凝胶，记载了提供提高药剂缓释性的制剂。另外，在JournalofYoungPharmacists（2009），1（4），301-304（非专利文献1）、PharmaceuticaActaHelvetiae（1997），72（3），159-164（非专利文献2）中，公开了在中性下确认双氯芬酸数小时持续释放的、将海藻酸和双氯芬酸的混合物用钙离子交联而得的珠子。另外，其他虽然没有公开NSAIDs、DMARDs，但在日本特开平08-24325号公报（专利文献8）中，记载了可仅在产生酶的病灶部位释放治疗有效量的药剂的医疗用高分子凝胶，以及提供透明性高、生物体亲和性和耐热性、稳定性优异、作为创伤被覆材料、生物体组织粘合剂、防粘连材料等各种医疗用材料的构成成分有用的水溶胀性高分子凝胶。另外，在日本特表平08-502053号公报（专利文献9）中，公开了经由对酸不稳定的生物分解性间隔体连接的藻酸盐‐生物活性剂配合体。记载了该配合体对于将生物活性剂递送至存在于低pH环境中的靶标的表面或内部中是有效的，与生物活性物质（包括药物和前药）共价连接的藻酸盐可用于控制物质的释放速度。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2007-75425号公报专利文献2：国际公开第2008/102855号公报专利文献3：国际公开第2009/54181号公报专利文献4：国际公开第2017/163603号公报专利文献5：国际公开第2005/66214号公报专利文献6：国际公开第2015/5458号公报专利文献7：国际公开第2007/4675号公报专利文献8：日本特开平08-24325号公报专利文献9：日本特表平08-502053号公报。非专利文献非专利文献1：JournalofYoungPharmacists（2009），1（4），301-304非专利文献2：PharmaceuticaActaHelvetiae（1997），72（3），159-164非专利文献3：BMCMusculoskeletDisord.2018；19：157。
技术实现思路
专利技术要解决的课题但是，含有以往的NSAIDs的缓释性制剂尚未达到广泛的实用化。例如，提出了使用了透明质酸作为基材的含有NSAIDs的缓释性制剂，但透明质酸通过在生物体内存在的酶（透明质酸酶）而被分解，有对NSAIDs的释放产生影响的担心。另外，对于形成可成为新的基材的选项的源于植物、褐藻类的基材的、含有NSAIDs的缓释性制剂而言，仍未实现充分的缓释本身。基于这样的课题，本专利技术的目的是提供可在缓释性制剂中使用的水溶性化合物，其使用海藻酸作为可成为新基材的选项的基材，可在生物体内稳定释放一定的有效成分。用于解决课题的方案本专利技术人为了解决上述课题而进行努力研究，结果发现：具有利用特定的连接体使海藻酸或其盐与非甾体抗炎化合物共价连接的结构的海藻酸衍生物为水溶性，通过将其作为缓释性制剂使用，预料不到地能够长期、稳定地将非甾体抗炎化合物送至患部，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如以下这样构成：本专利技术的其他方式可以是如以下〔1〕～〔14〕所述。〔1〕水溶性海藻酸衍生物，其具有海藻酸或其盐与非甾体抗炎化合物经由连接体共价连接的结构。〔1a〕根据前述〔1〕的水溶性海藻酸衍生物，其中，连接体为2价的连接体。〔2〕根据前述〔1〕所述的水溶性海藻酸衍生物，其具有下述式（1）表示的结构：（A）-L-（D）　　　（1）（式中，（A）为源于海藻酸或其盐的残基，其表示具有构成海藻酸的L-古洛糖醛酸和D-甘露糖醛酸中的任一单糖的C（＝O）-基的一个残基，（D）表示非甾体抗炎化合物的一个残基，L为具有能够以酰胺键与（A）连接的官能团、且具有能够以酯键与（D）连接的官能团的连接体）。〔3〕根据前述〔1〕所述的水溶性海藻酸衍生物，其具有下述式（2）表示的结构：（A）-NH-（CH2）n1-［X1］n2-（CR1R2）n3-［Y］n4-（CH2）n5-（CR3R4）n6-［X2］n7-（CH2）n8-［Z］-（D）　（2）（式中，（A）为源于海藻酸或其盐的残基，其表示具有构成海藻酸的L-古洛糖醛酸和D-甘露糖醛酸中的任一单糖的C（＝O）-基的一个残基，（D）表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.水溶性海藻酸衍生物，其具有海藻酸或其盐与非甾体性抗炎性化合物经由连接体共价连接的结构。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 JP 2018-0537671.水溶性海藻酸衍生物，其具有海藻酸或其盐与非甾体性抗炎性化合物经由连接体共价连接的结构。


2.根据权利要求1所述的水溶性海藻酸衍生物，其具有下述式（1）表示的结构：



式中，
（A）表示源于海藻酸或其盐的残基，其为具有构成海藻酸的L-古洛糖醛酸和D-甘露糖醛酸中的任一单糖的C（＝O）-基的一个残基，
（D）表示非甾体性抗炎性化合物的一个残基，
L为具有能够以酰胺键与（A）连接的官能团、且能够以酯键与（D）连接的官能团的连接体。


3.根据权利要求1所述的水溶性海藻酸衍生物，其具有下述式（2）表示的结构：
（A）-NH-（CH2）n1-［X1］n2-（CR1R2）n3-［Y］n4-（CH2）n5-（CR3R4）n6-［X2］n7-（CH2）n8-［Z］-（D）（2）
式中，
（A）表示源于海藻酸或其盐的残基，其为具有构成海藻酸的L-古洛糖醛酸和D-甘露糖醛酸中的任一单糖的C（＝O）-基的一个残基，
（D）表示非甾体性抗炎性化合物的一个残基，
X1和X2表示杂原子，
R1、R2、R3和R4分别独立地表示氢、卤素原子、C1-10烷基、C1-10的烷氧基或C1-10烷氧基羰基，或R1和R2或者R3和R4一起表示＝O，
Y表示环烷烃环、芳族环或杂环，其中前述环烷烃环、芳族环或杂环可以被卤素原子或C1-10烷基取代，
Z表示用于与（D）形成酯键的O或C（＝O），
n1表示0～10的任一整数，n2～n8独立地表示0～3的任一整数，但n1～n8不全部为0。


4.根据权利要求1所述的水溶性海藻酸衍生物，其由下述式（2a）表示，
【化学式2】



式中，
（A）为源于海藻酸或其盐的残基，其为具有构成海藻酸的L-古洛糖醛酸和D-甘露糖醛酸中的任一单糖的C（＝O）-基的一个残基；
（D）为非甾体性抗炎性化合物的一个残基；
X1和X2为杂原子；
R1、R2、R3、R4、R5、和R6分别独立地为选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6的烷氧基、或C1-6烷氧基羰基中的基团，其中，R1和R2、R3和R4、或R5和R6可以一起形成氧代基（＝O）；
Y为C3-8环烷基环、C6-10芳基环、或杂环，其中，前述C3-8环烷烃环、C6-10芳基环、或杂环可以被1～3个卤素原子或C1-6烷基取代；
Z为氧原子或羰基；
n1或n8为0～10的任一整数；
n3、n5、或n6独立地是0、1、2、3的任一整数；
n2、n4、或n7独立地是0或1的整数；
其中，n1～n8不全部为0。

【专利技术属性】
技术研发人员：古迫正司，樱田勋，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP