三氯生的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种三氯生的合成方法，涉及化学合成技术领域。三氯生的合成方法，包括如下步骤：(a)2‑卤代‑5‑氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；(b)中间体I与2,4‑二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生。本发明专利技术提供的三氯生的合成方法，反应条件温和，不需使用强酸、强碱以及高温条件即可反应，可避免产生大量酸液、碱液和高温操作；也无需使用易燃易爆的有毒气体，安全系数高；并且不需使用重氮盐，可避免水解过程中产生大量苯并呋喃及二噁英等致癌物质，得到的三氯生杂质含量少，纯度高，能够满足药典标准及ICH对于原料药的要求。

【技术实现步骤摘要】
三氯生的合成方法
本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种三氯生的合成方法。
技术介绍
三氯生，化学名称2,4,4`-三氯-2`-羟基二苯醚，5-氯-2-(2,2-二氯苯氧基)苯酚，是一种广谱高效抗菌剂。三氯生对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母及病毒、抗抗生素菌、非抗抗生素菌等，均具有广泛高效的杀灭和抑制作用，同时具有不沾染产品及皮肤、无任何刺激性气味、对人体及环境安全无害等多种突出优点，主要应用于皮肤护理品、口腔卫生用品、家庭卫生用品、医疗行业卫生用品和儿童玩具用品等。药用价值方面，三氯生作为一种高效抗菌剂，广泛应用于各种乳膏制剂产品，代表剂型为卤米松三氯生乳膏。随着三氯生附加值的提高，对三氯生产品质量的要求越来越高，传统工业化的生产工艺中使用强酸或强碱，生产制备过程中易于产生过多的废酸或废碱，还有的生产工艺中使用氯气、氢气等剧毒或易燃易爆气体，危险系数高，醚化和重氮盐高温水解等步骤不仅反应温度较高，且易于产生苯并呋喃及二噁英类的致癌物质，杂质多导致收率低，产品质量已不能满足新的注册标准的要求。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种三氯生的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。本专利技术提供一种三氯生的合成方法，包括如下步骤：(a)2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；(b)中间体I与2,4-二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生，反应式如下：X＝F、Cl、Br或I；R＝硅烷基。进一步的，所述步骤(a)中，所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或二甲基乙基氯硅烷中的一种或几种的组合。进一步的，所述步骤(a)中，所述碱选自有机碱或无机碱。进一步的，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。进一步的，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与碱的摩尔比为1：(1.1-1.5)。进一步的，所述步骤(b)中，所述碘代碱金属盐选自碘化钾、碘化钠或碘化钙中的一种或几种的组合。进一步的，所述步骤(b)中，所述中间体I与2,4-二氯苯酚的摩尔比为1：(1.1-2.0)。进一步的，所述步骤(b)中，所述碱选自有机碱或无机碱。进一步的，所述步骤(c)中，所述铜盐选自可溶性铜盐。进一步的，包括如下步骤：(a)将2-卤代-5-氯苯酚、硅烷化试剂和碱加入有机溶剂中，在-5-0℃反应，得到中间体I；(b)将中间体I、2,4-二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱加入有机溶剂中，在70-90℃反应，得到中间体II；(c)将中间体II和铜盐加入有机溶剂和水的混合液中，在20-50℃反应，得到三氯生。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的三氯生的合成方法，以2-卤代-5-氯苯酚为起始原料，经硅烷基化、缩合和水解反应得到三氯生，本专利技术的反应条件温和，不需使用强酸、强碱以及高温条件即可反应，可避免产生大量酸液、碱液和高温操作；也无需使用易燃易爆的有毒气体，安全系数高；并且不需使用重氮盐，可避免水解过程中产生大量苯并呋喃及二噁英等致癌物质，得到的三氯生杂质含量少，纯度高，能够满足药典标准及ICH对于原料药的要求。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本专利技术提供了一种三氯生的合成方法，包括如下步骤：(a)2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；(b)中间体I与2,4-二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生，反应式如下：X＝F、Cl、Br或I；R＝硅烷基。本专利技术提供的三氯生的合成方法，以2-卤代-5-氯苯酚为起始原料，经硅烷基化、缩合和水解反应得到三氯生，本专利技术的反应条件温和，不需使用强酸、强碱以及高温条件即可反应，可避免产生大量酸液、碱液和高温操作；也无需使用易燃易爆的有毒气体，安全系数高；并且不需使用重氮盐，可避免水解过程中产生大量苯并呋喃及二噁英等致癌物质，得到的三氯生杂质含量少，纯度高，能够满足药典标准及ICH对于原料药的要求。在一种优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或二甲基乙基氯硅烷中的一种或几种的组合。硅烷化试剂包括但不限于上述试剂。硅烷化试剂作为羟基的保护剂，可以将2-卤代-5-氯苯酚中的羟基进行保护以获得高化学稳定性的中间体I，有利于后续步骤中其它基团的反应，并且硅烷化试剂的保护和去保护的转化率均比较高，甚至能够达到定量反应。在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(a)中，所述硅烷化试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷。在一种优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述碱选自有机碱或无机碱。在本实施方式的一种优选实施方式中，所述碱选自有机碱。在本实施方式的一种优选实施方式中，所述碱选自咪唑、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺中的一种或几种的组合。在本实施方式的一种优选实施方式中，所述碱选自咪唑和/或三乙胺。碱包括但不限于上述试剂。碱用于吸收反应中产生的氯化氢，促进2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂反应。考虑到无机碱所提供的条件更为温和，避免产生过多的副产物，同时对卤化氢具有良好的吸收作用。在一种优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。其中，所述步骤(a)中，2-卤-5-氯苯酚与硅烷化试剂的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4或1：1.5。卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂采用上述摩尔比时，在所需硅烷化试剂尽量少的情况下，使2-卤代-5-氯苯酚的羟基保护的转化接近于定量转化。在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.2)。在一种优选的实施方式中，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与碱的摩尔比为1：(1.1-1.5)。其中，所述步骤(a)中，2-卤代-5-氯苯酚与碱的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4或1：1.5。2-卤代-5-氯苯酚与碱采用上述摩尔比时，在所需碱尽量少的情况下，吸收卤化氢的效果更为彻底。在本实施方式的一种优选实施方式中，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三氯生的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(a)2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；/n(b)中间体I与2,4-二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；/n(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种三氯生的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；
(b)中间体I与2,4-二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；
(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生，反应式如下：



X＝F、Cl、Br或I；
R＝硅烷基。


2.根据权利要求1所述的三氯生的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或二甲基乙基氯硅烷中的一种或几种的组合。


3.根据权利要求1所述的三氯生的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述碱选自有机碱或无机碱。


4.根据权利要求1所述的三氯生的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。


5.根据权利要求1-4任一项所述的三氯生的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与碱的摩尔比为1：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾艳艳，赵立博，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12