一种雷帕霉素组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷帕霉素组合物及其制备方法，雷帕霉素组合物包括按重量份计的有效成分：雷帕霉素1‑10份；高分子聚合物载体0.5‑20份；淋巴靶向物0.1‑1份；淋巴靶向物为透明质酸钠、适配体和抗体中的至少一种；制备方法包括：有机相溶液制备步骤：将雷帕霉素加入有机相溶剂中，得到有机相溶液；乳液制备步骤：将高分子聚合物载体加入水相溶剂，然后将有机相溶液滴加至水相溶剂，得到乳液；均质步骤：在乳液中加入淋巴靶向物，混合后均质，得到雷帕霉素组合物；该雷帕霉素组合物能够靶向淋巴系统，通过淋巴系统治疗动脉粥样硬化疾病及相关的心脑血管疾病等。

The invention relates to a rapamycin composition and a preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
一种雷帕霉素组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种雷帕霉素组合物及其制备方法，属于医药

技术介绍
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，是血管壁对各种损伤的异常反应，但是其作用机制一直存在疑问。在早期的研究中发现，动脉粥样硬化血管周围存在大量淋巴管，但两者之间的关系一直不清楚。近期研究发现淋巴管不仅参与动脉炎症的起始和消退，在胆固醇逆转运中也发挥着积极作用。淋巴管伴随着组织中的血管，具有回流组织液、免疫细胞和脂蛋白等功能，此外，斑块胆固醇的排出也需要依赖淋巴管运输。研究已证实随着淋巴引流的减速，在血管壁将发生一个血浆物质的局部蓄积。大动脉外膜中的淋巴管在中膜和外膜的边缘地带组成了一个网状组织，淋巴管的引流对于从动脉壁排出浸润的胶质和大分子方面起重要作用，而这些胶质和大分子的蓄积被认为是动脉粥样硬化病变发生的关键要素。雷帕霉素(Rapamycin，RAPA)是一种大环内酯类抗生素，主要用于移植中免疫排斥的治疗。近几年越来越多的研究和临床用药发现，雷帕霉素在治疗罕见的淋巴异常疾病中有很好的效果。在临床治疗用药中发现，雷帕霉素在治疗卡波西样淋巴管瘤(kaposiformlymphangiomatosis，KLA)，淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)，大面积毛细血管-淋巴管-静脉畸形，淋巴错构瘤病等均有成功的临床案例。但对于雷帕霉素在动脉粥样硬化方面的研究，还未有报道。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的第一个目的在于提供一种雷帕霉素组合物，该雷帕霉素组合物能够靶向淋巴系统，通过淋巴系统治疗动脉粥样硬化疾病及相关的心脑血管疾病等。本专利技术的第二个目的在于提供上述雷帕霉素组合物的制备方法。实现本专利技术的第一个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种雷帕霉素组合物，包括按重量份计的以下有效成分：雷帕霉素1-10份；高分子聚合物载体0.5-20份；淋巴靶向物0.1-1份；淋巴靶向物为透明质酸钠、适配体和抗体中的至少一种；适配体对于特异性结合淋巴内皮细胞的能力≥50％；抗体为淋巴管内皮透明质酸受体抗体和人源重组prox蛋白抗体中的至少一种。进一步地，高分子聚合物载体为聚乙二醇、PLGA、PEO、PVP、聚丙烯、聚氨基酸、聚山梨酯，聚氧乙烯酯脂肪酸，甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物和mPEG-PLA中至少一种。进一步地，透明质酸钠的分子量为5000-20000。进一步地，适配体的碱基数为20-120bp。进一步地，适配体的核苷酸序列与SEQIDNO.1-10中的一种序列的重叠率≥50％。进一步地，雷帕霉素组合物还包括磷脂；磷脂为卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、二磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种。进一步地，磷脂的重量份为1-20份。进一步地，雷帕霉素组合物还包括胆固醇。进一步地，胆固醇的重量份为0.1-1份。实现本专利技术的第二个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种雷帕霉素组合物的制备方法，包括：有机相溶液制备步骤：将雷帕霉素加入有机相溶剂中，得到有机相溶液；乳液制备步骤：将高分子聚合物载体加入水相溶剂中，然后将有机相溶液滴加至水相溶剂中并混合，得到乳液；均质步骤：在乳液中加入淋巴靶向物，混合后均质，得到雷帕霉素组合物。进一步地，有机相溶液制备步骤中，有机溶剂为无水乙醇、二氯甲烷、叔丁醇，丙酮和甲醇中的至少一种。进一步地，乳液制备步骤中，混合方式为：室温搅拌30min-3h，搅拌速度为300-1200rpm。进一步地，还包括冻干步骤：在雷帕霉素组合物中加入冻干保护剂，然后微孔滤膜过滤除菌，冷冻干燥。进一步地，冻干步骤中，冻干保护剂的加入量为5-20g/100mL雷帕霉素组合物。相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术雷帕霉素组合物能够靶向淋巴系统，提高了雷帕霉素在淋巴系统中的药物累积，在血液内的半衰期可高达50个小时以上，能直达淋巴系统处，持续用药，能治疗淋巴相关疾病如动脉粥样硬化，使动脉粥样硬化斑块减少，通过淋巴系统治疗动脉粥样硬化疾病及相关的心脑血管疾病等；2、本专利技术雷帕霉素组合物的制备方法，以淋巴靶向物进行亲水表面修饰，平均粒径控制在50-200nm之间，载药量为0.1-20％，包封率可达70％以上，其具有均一且稳定的粒径分布；3、本专利技术雷帕霉素组合物的制备方法通过高分子聚合物载体对雷帕霉素形成包覆作用，同时在其表面嵌入淋巴靶向物，同时通过有机相溶剂与水相溶剂的分散性，将包覆结构分散成纳米级的包覆粒子。附图说明图1为实施例1-5的外观视图；图2为实施例4的雷帕霉素组合物的脂质体模拟图；图3为雷帕霉素组合物的粒径分布图；图4为雷帕霉素组合物的TEM图；图5为细胞存活率曲线图；图6雷帕霉素富集量柱形图；图7空白组的动脉粥样硬化效果图；图8对照组的动脉粥样硬化效果图；图9药物组的动脉粥样硬化效果图；图10斑块面积柱形图。具体实施方式下面，结合附图以及具体实施方式，对本专利技术做进一步描述：一种雷帕霉素组合物，包括按重量份计的以下有效成分：其中，淋巴靶向物为透明质酸钠、适配体和抗体中的至少一种。其中，透明质酸钠的分子量为5000-20000。其中，所述适配体的核苷酸序列与SEQIDNO.1-10中的一种序列的重叠率≥50％，重叠率≥50％可以是至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，对于特异性结合淋巴内皮细胞的能力≥50％，能力≥50％即至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或至少100％。其中，抗体为淋巴管内皮透明质酸受体抗体(LYVE-1)和人源重组prox蛋白抗体中的至少一种。淋巴靶向物对淋巴内皮细胞进行特异性识别，使雷帕霉素组合物实现靶向淋巴的效果。其中，高分子聚合物载体为聚乙二醇(包括聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-10000、聚乙二醇-15000等)、PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、PEO(聚氧化乙烯)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯、聚氨基酸、聚山梨酯，聚氧乙烯酯脂肪酸，甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物和mPEG-PLA中至少一种；相对于小分子量的载体，以上高分子聚合物载体形成的缓释剂的亲水时间相对较长，可以提高雷帕霉素形成的注射液在体内的缓释时间，延长半衰期；载体可在自然生理条件下降解，从而被通过代谢排出体外，不会对机体产生刺激或异物反应。其中，磷脂为卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、二磷脂酰甘本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷帕霉素组合物，其特征在于包括按重量份计的以下有效成分：/n雷帕霉素 1-10份；/n高分子聚合物载体 0.5-20份；/n淋巴靶向物 0.1-1份；/n所述淋巴靶向物为透明质酸钠、适配体和抗体中的至少一种；/n所述适配体对于特异性结合淋巴内皮细胞的能力≥50％；/n所述抗体为淋巴管内皮透明质酸受体抗体和人源重组prox蛋白抗体中的至少一种。/n

【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素组合物，其特征在于包括按重量份计的以下有效成分：
雷帕霉素1-10份；
高分子聚合物载体0.5-20份；
淋巴靶向物0.1-1份；
所述淋巴靶向物为透明质酸钠、适配体和抗体中的至少一种；
所述适配体对于特异性结合淋巴内皮细胞的能力≥50％；
所述抗体为淋巴管内皮透明质酸受体抗体和人源重组prox蛋白抗体中的至少一种。


2.如权利要求1所述的雷帕霉素组合物，其特征在于，所述高分子聚合物载体为聚乙二醇、PLGA、PEO、PVP、聚丙烯、聚氨基酸、聚山梨酯，聚氧乙烯酯脂肪酸，甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物和mPEG-PLA中至少一种。


3.如权利要求1所述的雷帕霉素组合物，其特征在于，所述适配体的核苷酸序列与SEQIDNO.1-10中的一种序列的重叠率≥50％。


4.如权利要求1所述的雷帕霉素组合物，其特征在于，所述雷帕霉素组合物还包括磷脂；所述磷脂为卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、二磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种。


5.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：严鹏科，
申请(专利权)人：严鹏科，
类型：发明
国别省市：广东;44