作为维甲酸相关孤儿受体γ（RORγ）的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及作为维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)蛋白抑制剂的式(I)的苯并咪唑衍生物，包含化合物的药物组合物，其制备方法，和化合物作为治疗剂用于治疗RORγ介导的疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为维甲酸相关孤儿受体γ（RORγ）的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2018年5月3日提交的美国临时专利申请号62/666,312的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)的调节剂，及其作为用于治疗RORγ介导的疾病或病症，包括各种炎症和自身免疫性疾病和癌症的治疗剂的用途。
技术介绍
核受体为配体调节的转录因子，其调节发育、免疫和细胞代谢，是人类疾病的主要药物靶点之一。维甲酸相关孤儿受体γ(retinoid-relatedorphanreceptorgamma，RORγ)蛋白为核受体NR1亚家族的成员，其显示典型的核受体结构域结构，由DNA结合结构域、配体结合结构域、铰链结构域和活化功能2结构域组成(BenoitG等人,PharmacologicalReviews,58(4):798–836,2006；Zhang,Y.等人,ActaPharmacogicaSinica,36:71-87,2015)。与多数作为二聚体结合的其他核受体相反，RORγ识别并作为单体结合。其与特定DNA序列结合，所述DNA序列通常由TAAA/TNTAGGTCA组成，被称为ROR应答元件(RORE)。RORγ有两种亚型，即RORγ1和RORγ2，它们可能是通过可变启动子(alternativepromoter)的选择由相同RORC基因产生的(VilleyI等人,Eur.J.Immunol.,29(12):4072-80,1999)。RORγ2(也被称为RORγt)是由与RORγ1相同的mRNA产生的，除了用两个5'-端外显子(5'-mostexon)替换一个可变外显子，导致截短形式的RORγ1。这两种亚型表现出不同的组织特异性表达模式。RORγt在胸腺和免疫系统的多种不同细胞类型中优先表达，而RORγ1在许多组织、胸腺、肺、肾、肌肉和肝脏中表达。RORγt是辅助性T细胞17(Th17细胞)的发育的主要调节剂(Ruan,Q.等人,J.Exp.Med.,208(11):2321-2333,2011；Ivanov,I.I.等人,Cell,126:1121-1133,2006)。Th17细胞产生多种细胞因子，包括白介素17(IL-17)，这些因子已知增强炎症过程。此外，RORγt在表达Thy1、SCA-1和IL-23R蛋白的非Th17淋巴样细胞中显示出关键作用(Buonocore,S.等人,Nature,464:1371-1375,2010)。RORγt在次级淋巴组织发育、胸腺生成、淋巴细胞发育中发挥重要作用(Jetten,A.M.,Nucl.Recep.Signal,7:e300,DOI:10.1621/nrs.07003,2009)。RORγ1似乎参与昼夜节律的调节(Guillaumond,F.等人,J.Biol.Rhythms,20(5):391–403,2005；AkashiM和TakumiT.,Nat.Struct.Mol.Biol.,12(5):441–448,2005)。RORγ已经被确定为多种疾病发病机理的关键介体，如类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、干燥综合征和哮喘等(Louten等人,J.AllergyClin.Immunol.,123:1004-1011,(2009)；Annuziato,F.等人,Nat.Rev.Rheumatol.,5(6):325-331,2009；Lizuka,M.等人,J.Immunol.,194:56-67,2014)。其他一些疾病(如慢性干眼病、川崎病、粘膜利什曼病和桥本甲状腺炎)的特征在于Thl7比例升高和/或Thl7标志性细胞因子(如IL-17、IL-22和IL-23)水平升高(Chen,Y.等人,Mucosal.Immunol.,7(1):38-45,2014；Jia,S.等人,Clin.Exp.Immunol.,162:131-137,2010；Boaventura,V.S.等人,Eur.J.Immunol.,40:2830-2836,2010；Figueroa-Vega,N.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.,95:953-62,2010)。在上面每个示例中，可以通过同时抑制RORα来增强抑制。RORγt抑制剂目前正在开发中，用于治疗自身免疫性疾病，如银屑病和类风湿性关节炎。参见JunR.Huh和DanR.Littman,Eur.J.Immunol.,42(9):2232–2237(2012)、WO2012/027965、WO2013/029338和US2015/291607。本专利技术描述了一系列新的化合物，其显示出对RORγ的有效抑制，因此可以为RORγ介导的疾病或病症提供潜在的治疗方法。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及式(I)化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：选自单键和双键，当为双键时，则为单键，Ra不存在且Rb为氢；当为双键时，则为单键，Ra为氢且Rb不存在；环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R1、R2和R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；各个R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12和-S(O)2NR11R12，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；R5a和R5b相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12和-(CH2)xNR11R12，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、-CONR11R12、-NR10COR9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；或者R5a和R5b一起形成R6选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR11R12，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；各个R7相同或不同，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180503 US 62/666,3121.式(I)化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：

为单键或双键；当为双键时，则为单键，Ra不存在且Rb为氢；当为双键时，则为单键，Ra为氢且Rb不存在；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R4独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12和-S(O)2NR11R12，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R5a和R5b各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-(CH2)xNR10COR9、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12和-(CH2)xNR11R12，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、-CONR11R12、-NR10COR9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R5a和R5b一起形成
R6选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和NR11R12，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
各个R7独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12和-S(O)2NR11R12，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R8选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素和烷氧基的一个或多个基团取代；
R9选自氢、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R10选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；
R11和R12各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-COR13、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基具有一个或多个独立地选自O、N和S的另外的杂原子，并且所述杂环基任选地被独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R13选自氢、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1、2、3或4；并且
x为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(Ia)的结构或式(Ib)的结构：



其中：
R1～R4、R5a、R5b、R6、R7、n和s如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A选自苯基、C3-6环烷基和5或6元杂芳基，优选哌啶基、苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(II)的结构：



其中：

Ra、Rb、R1～R4、R5a、R5b、R6、R7、n和s如权利要求1中所定义。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(IIa)的结构：



其中：

Ra、Rb、R1～R4、R5a、R5b、R6、R7和n如权利要求1中所定义。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(III)的结构：



其中：

Ra、Rb、R1～R4、R5a、R5b、R6、R7、n和s如权利要求1中所定义。


7.根据权利要求1至3或6中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(IIIa)的结构：



其中：
R4a和R4b各自独立地选自卤素、氢、烷基和卤代烷基；

Ra、Rb、R1～R3、R5a、R5b、R6、R7和n如权利要求1中所定义。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4在各出现处独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-OR8和-NR11R12；
R8、R11和R12如权利要求1中所定义。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素和烷基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R5a和R5b各自独立地选自氢、羟基、羟烷基、-OR8、-(CH2)xNR10COR9、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12和-(CH2)xNR11R12；
或者R5a和R5b一起形成并且
R8至R12和x如权利要求1中所定义。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R6选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和-NR11R12，其中所述烷基任选地被独立地选自烷氧基和环烷基的一个或多个基团取代；并且R11和R12如权利要求1中所定义。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R7选自氢、卤素和烷基。


13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：























14.式(IA)化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：

为单键或双键；当为双键时，则为单键，Ra不存在且Rb为氢；当为双键时，则为单键，Ra为氢且Rb不存在；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5a和R5b各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-(CH2)xNR10COR9、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12和-(CH2)xNR11R12，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、-CONR11R12、-NR10COR9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R5a和R5b一起形成
R6选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-NR11R12，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
各个R7独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：燕银发，张民生，刘东，张凤岐，刘苏星，张儒民，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32